Effetto di Evolocumab nei pazienti con ischemia critica degli arti (Evol-CLI) (Evol-CLI)
Effetto di Evolocumab in pazienti con ischemia critica degli arti
L'ischemia critica degli arti (CLI), è la forma più grave di malattia arteriosa periferica (PAD) e clinicamente è caratterizzata da dolore a riposo o ulcere non cicatrizzanti degli arti inferiori. Inoltre, è associato ad un aumentato rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico (MI), ictus e amputazione.
Feringa et al. dimostrato in uno studio su 1.374 pazienti affetti da PAD che i tassi di mortalità per tutte le cause e per cause cardiache erano più bassi nei pazienti trattati con una dose più alta di statine e con livelli più bassi di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL).
I pazienti con terapia con statine CLI e livelli di LDL inferiori migliorano la sopravvivenza libera da amputazione e la pervietà dopo le procedure di rivascolarizzazione.
Nello studio FOURIER, la riduzione del colesterolo LDL con l'inibitore PCSK9 evolocumab in pazienti con PAD sintomatica con o senza precedente infarto miocardico o ictus è stata associata a un miglioramento degli eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) e degli eventi avversi maggiori degli arti (MALE) a 2 anni.
L'effetto di evolocumab nei pazienti con CLI, dopo una recente rivascolarizzazione arteriosa e ferite attive, non è noto, inoltre non è noto se l'effetto ipocolesterolemizzante di evolocumab in questo gruppo di pazienti sia equivalente a quello dei pazienti con PAD non CLI e quale l'effetto è sulla perfusione arteriosa, sulla guarigione delle ferite e su altri marcatori biologici della fisiologia vascolare.
Questo studio mira a indagare l'effetto di evolocumab in pazienti con CLI sulla terapia ipolipemizzante massimamente tollerata con una statina per un anno dopo un evento indice CLI, che richiede rivascolarizzazione.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio pilota in doppio cieco, prospettico, randomizzato su trentadue soggetti con CLI clinica in trattamento di base con una statina. I soggetti saranno valutati in base alla loro storia medica e all'esame fisico. I soggetti idonei devono soddisfare tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione. Ci sarà un gruppo di trattamento e un gruppo placebo, ciascuno con un numero uguale di partecipanti (n = 16 pazienti in ciascun gruppo). Dopo il consenso e l'arruolamento, ai soggetti verrà prelevato un campione di sangue venoso per eseguire un profilo lipidico, fattori di crescita vascolare sierica come: fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), recettore VEGF solubile-1 (sVEGFR-1), recettore VEGF solubile-2 (sVEGFR-2), fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), fattore di von Willebrand (vWF), attivatore tissutale del plasminogeno (TPA) e inibitore dell'attivatore del plasminogeno -1 (PAI-1) e cellule progenitrici endoteliali (EPC). Gli investigatori eseguiranno quindi la valutazione della perfusione arteriosa degli arti inferiori dell'arto interessato e non interessato come indice caviglia-braccio a riposo (ABI), indice toe-brachiale (TBI), pressione parziale transcutanea bilaterale dell'ossigeno (TcPO2), imaging del dominio della frequenza spaziale (SFDI ), studi femorali (FMT, compliance, distensibilità e rigidità), test di funzionalità endoteliale brachiale (FMD dopo iperemia e massima vasodilatazione). I soggetti partecipanti allo studio riceveranno iniezioni sottocutanee mensili di evolocumab 420 mg o iniezioni di placebo.
Il colesterolo LDL sarà misurato al basale e verrà eseguita anche una misurazione in cieco a 3 e 12 mesi.
Nei pazienti con ferite attive, la guarigione sarà valutata al basale e ogni mese per sei mesi mediante analisi fotografica utilizzando planimetria e analisi topografica 2D/3D.
I pazienti partecipanti allo studio saranno visitati a 3, 6 e 9 mesi per il follow-up.
Dopo 12 mesi +/- 2 settimane, tutti i test verranno ripetuti.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90033
- Reclutamento
- University of Southern California
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato firmato.
- Età da ≥40 a ≤85 anni al momento del consenso.
- Diagnosi CLI, classe di Rutherford da IV a VI al momento della diagnosi, pressione al dito del piede ≤30 mmHg nei non diabetici o ≤40 mmHg nei diabetici, angiografia, ecografia duplex o anamnesi di rivascolarizzazione chirurgica o endovascolare degli arti inferiori per CLI.
- Stabile alla massima dose tollerata di una statina, definita come la più alta dose di statina (preferibilmente atorvastatina o rosuvastatina) tollerata dal paziente senza effetti collaterali per almeno un mese.
Criteri di esclusione:
- Meno di 1 mese dall'ultima procedura di rivascolarizzazione inclusi interventi chirurgici o procedure endovascolari.
- Soggetti con infezione attiva.
- Terapia del diabete con canagliflozin
- Soggetti che, a parere del ricercatore principale, richiederanno probabilmente ulteriori. procedure di amputazione o rivascolarizzazione durante la durata dello studio.
- Soggetti con necessità anticipata di procedure di rivascolarizzazione cardiaca o chirurgica.
- Soggetti con condizioni infiammatorie croniche o che richiedono corticosteroidi sistemici cronici.
- Insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <30%.
- Aritmia incontrollata.
- Ipertensione incontrollata con PA sistolica > 180 mmHg o diastolica > 100 mmHg.
- Malattia della tiroide non trattata.
- Malattia renale cronica grave con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <20 ml/min.
- Malattia epatica con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≥3 volte il limite superiore della norma.
- Stato post-trapianto d'organo.
- Donne in gravidanza e allattamento.
- Femmina in età fertile non sotto controllo delle nascite appropriato.
- - Malattia clinicamente significativa che, a parere del ricercatore principale, potrebbe richiedere un intervento chirurgico o un'immunoterapia che potrebbero interferire con il completamento dello studio.
- Cancro attivo o aspettativa di vita inferiore a due anni.
- Anticoagulazione cronica o disturbo da ipercoagulabilità.
- Fibrillazione atriale con un punteggio CHADS-VASc ≥2 o qualsiasi condizione clinica che, a parere del ricercatore principale, aumenta il rischio di eventi cerebrovascolari.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio di trattamento
16 pazienti con ischemia critica degli arti in terapia massima con statine riceveranno in aggiunta l'intervento dello studio che prevede un'iniezione sottocutanea mensile di evolocumab 420 mg per 12 mesi
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I soggetti dello studio randomizzati al braccio dello studio di trattamento riceveranno iniezioni sottocutanee mensili di evolocumab 420 mg nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.
Le penne per iniettori preriempite del farmaco in studio (evolocumab) devono essere fornite da Amgen.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Braccio di controllo
16 pazienti con ischemia critica degli arti in terapia massima con statine riceveranno in aggiunta un'iniezione sottocutanea di placebo per 12 mesi.
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I soggetti dello studio randomizzati al braccio dello studio di controllo riceveranno iniezioni sottocutanee mensili di placebo 1 ml x 3 nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.
Le penne per iniettori preriempite con placebo dello studio devono essere fornite da Amgen.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Effetto di Evolocumab sui cambiamenti del colesterolo LDL nei pazienti con ischemia critica degli arti
Lasso di tempo: 3 mesi
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Valutare i valori di colesterolo LDL in mg/dL in pazienti con ischemia critica degli arti al basale e dopo aver ricevuto tre mesi di terapia con Evolocumab rispetto al placebo. Le variazioni del valore del colesterolo LDL saranno misurate come percentuale media dei minimi quadrati |
3 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Effetto di Evolocumab sulle variazioni della perfusione arteriosa degli arti inferiori sugli indici caviglia-braccio (ABI).
Lasso di tempo: 12 mesi
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Per valutare la perfusione arteriosa degli arti inferiori dell'arto affetto e non affetto in pazienti con CLI al basale e dopo una terapia di 12 mesi con evolocumab, misurata dalle variazioni di frequenza negli indici caviglia-braccio (ABI). L'ABI sarà determinato dal valore di pressione sistolica più alto delle arterie dorsale del piede e tibiale posteriore (in mmHg) di ciascun piede diviso per la pressione sistolica più alta dell'arteria brachiale (in mmHg) di entrambe le braccia. |
12 mesi
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Effetto di Evolocumab sulle variazioni della pressione di perfusione arteriosa degli arti inferiori sugli indici delle dita del piede (TBI).
Lasso di tempo: 12 mesi
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È stata valutata la perfusione arteriosa degli arti inferiori dell'arto affetto e non affetto in pazienti con CLI al basale e dopo una terapia di 12 mesi con evolocumab, misurata in base alle variazioni di frequenza degli indici toe-brachial (TBI). Il TBI sarà determinato dalla pressione dell'alluce (in mmHg) di ciascun piede divisa per la pressione sistolica più alta dell'arteria brachiale (in mmHg) di entrambe le braccia. |
12 mesi
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Effetto di Evolocumab sui cambiamenti di perfusione microvascolare degli arti inferiori.
Lasso di tempo: 12 mesi
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È stata valutata la perfusione microvascolare degli arti inferiori dell'arto affetto e non affetto in pazienti con CLI al basale e dopo una terapia di 12 mesi con evolocumab rispetto al placebo, misurata dalle variazioni tcpo2 mmHg della tensione di ossigeno transcutanea nella pelle. L'ossigeno transcutaneo verrà eseguito posizionando elettrodi sulla pelle a diversi livelli di ciascuna gamba, piede e torace come riferimento. |
12 mesi
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Effetto di Evolocumab sui cambiamenti di perfusione del piede.
Lasso di tempo: 6 mesi
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Valutare la perfusione transcutanea di ossiemoglobina e deossiemoglobina del piede affetto e non affetto in pazienti con CLI al basale e dopo 6 mesi di terapia con evolocumab rispetto al placebo, valutata mediante mappatura delle variazioni di imaging nel dominio della frequenza spaziale (SFDI) misurate in percentuale % . L'ossiemoglobina e la deossiemoglobina transcutanea saranno eseguite ottenendo immagini SFDI sulla pelle a diversi livelli di ciascun piede. |
6 mesi
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Effetto di Evolocumab sui cambiamenti della distensibilità arteriosa femorale.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Valutare la distensibilità dell'arteria femorale comune dell'arto affetto e non affetto in pazienti con CLI al basale e dopo 12 mesi di terapia con evolocumab rispetto al placebo, misurata dalla variazione relativa dell'area del lume durante la sistole per una data variazione di pressione (10-3 x kPa -1). La distensibilità femorale sarà eseguita correlando la pressione arteriosa sistemica e registrando continuamente mediante ultrasuoni lineari utilizzando un ecografo LOGIQ eR7 e un trasduttore di array lineare 12-L-RS e immagini analizzate dalla suite cardiovascolare automatizzata QUIPU, software di imaging carotideo. |
12 mesi
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Effetto di Evolocumab sulle modifiche dello spessore mediale dell'arteria femorale (FMT).
Lasso di tempo: 12 mesi
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Sono state valutate le variazioni dello spessore mediale dell'arteria femorale comune dell'arto affetto e non affetto in pazienti con CLI al basale e dopo 12 mesi di terapia con evolocumab rispetto al placebo. Lo spessore mediale dell'arteria femorale comune sarà misurato in millimetri (mm) ed eseguito correlando la pressione sanguigna sistemica e registrando continuamente mediante ultrasuoni lineari utilizzando un ecografo LOGIQ eR7 e un trasduttore di array lineare 12-L-RS e immagini analizzate dal sistema cardiovascolare automatizzato QUIPU suite, software di imaging da studio carotideo. |
12 mesi
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Effetto di Evolocumab sulla funzione endoteliale mediante modifiche della dilatazione mediata dal flusso (FMD).
Lasso di tempo: 12 mesi
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È stata valutata la dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale (diametro dell'arteria brachiale in risposta allo sforzo di taglio) di entrambe le braccia in pazienti con CLI, al basale e dopo 12 mesi di terapia con evolocumab rispetto al placebo. L'afta epizootica sarà misurata come variazione percentuale (%) del diametro dell'arteria brachiale rispetto al basale in risposta all'aumento del flusso ottenuto dopo il gonfiaggio di una cuffia pneumatica alla pressione soprasistolica per 5 minuti Le immagini ecografiche brachiali saranno acquisite utilizzando un LOGIQ ecografia eR7 e un trasduttore lineare 12-L-RS. Le immagini saranno analizzate dalla suite cardiovascolare automatizzata QUIPU, software di imaging FMD studio. |
12 mesi
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Effetto di Evolocumab sui cambiamenti nella guarigione delle ferite.
Lasso di tempo: 6 mesi
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Valutare la guarigione della ferita dell'arto inferiore interessato in pazienti con CLI al basale e dopo 6 mesi di terapia con evolocumab rispetto al placebo, valutata mediante planimetria delle dimensioni della ferita e analisi topografica 2D/3D della ferita in millimetri (mm).
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6 mesi
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Effetto di Evolocumab sui livelli sierici dei cambiamenti dei fattori di crescita dell'endotelio vascolare.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Sono stati valutati i livelli sierici dei recettori 1 e 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (sVEGFR-1 e sVEGFR-2) in pazienti con CLI al basale e dopo 12 mesi di terapia con evolocumab rispetto al placebo, misurati in pg/ml utilizzando ELISA sandwich quantitativo.
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12 mesi
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Effetto di Evolocumab sui cambiamenti delle cellule progenitrici endoteliali circolanti
Lasso di tempo: 12 mesi
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Valutare le cellule progenitrici endoteliali circolanti (EPC) in pazienti con CLI al basale e dopo 12 mesi di terapia con evolocumab rispetto al placebo. Il numero di EPC sarà determinato mediante analisi di citometria a flusso (FAC). Per l'analisi di selezione delle cellule attivate mediante fluorescenza, le cellule mononucleate saranno risospese in tampone fosfato salino (PBS), albumina bovina allo 0,1% e aprotinina (20µ/mL). La colorazione immunofluorescente sarà eseguita mediante incubazione con anticorpo coniugato fluorescente CD-34 isotiocianato di fluoresceina (FITC), recettore del dominio dell'inserto della chinasi (KDR) e CD133-ficoeritrina (PE). La fluorescenza cellulare sarà misurata immediatamente dopo la colorazione. |
12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 20187090
- HS-18-01010 (Altro identificatore: Institutional Review Board)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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