Effect van Evolocumab bij patiënten met kritieke ischemie van ledematen (Evol-CLI) (Evol-CLI)
Effect van Evolocumab bij patiënten met kritieke ledemaatischemie
Kritieke ischemie van de ledematen (CLI) is de meest ernstige vorm van perifere arteriële ziekte (PAD) en wordt klinisch gekenmerkt door pijn in rust of niet-genezende zweren van de onderste ledematen. Wordt ook in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculair overlijden, myocardinfarct (MI), beroerte en amputatie.
Feringa et al. aangetoond in een onderzoek onder 1.374 patiënten met PAD dat alle oorzaken en hartgerelateerde sterftecijfers lager waren bij patiënten met een hogere statinedosis en lagere niveaus van low-density lipoproteïne-cholesterol (LDL).
Patiënten met CLI-statinetherapie en lagere LDL-waarden verbeteren de amputatievrije overleving en doorgankelijkheid na revascularisatieprocedures.
In de FOURIER-studie werd LDL-cholesterolverlaging met de PCSK9-remmer evolocumab bij patiënten met symptomatische PAD met of zonder eerder myocardinfarct of beroerte geassocieerd met verbeterde ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen (MACE) en ernstige nadelige ledematen (MALE) na 2 jaar.
Het effect van evolocumab bij patiënten met CLI, na een recente arteriële revascularisatie en actieve wonden is niet bekend, ook is niet bekend of het cholesterolverlagende effect van evolocumab in deze groep patiënten gelijkwaardig is aan dat van niet-CLI PAD patiënten en wat het effect is op arteriële perfusie, wondgenezing en andere biologische markers van vasculaire fysiologie.
Deze studie heeft tot doel het effect te onderzoeken van evolocumab bij patiënten met CLI op maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie met een statine gedurende één jaar na een index CLI-event waarvoor revascularisatie vereist is.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een dubbelblinde, prospectieve, gerandomiseerde pilotstudie bij tweeëndertig proefpersonen met klinische CLI op achtergrondbehandeling met een statine. Onderwerpen zullen worden beoordeeld op basis van hun medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek. In aanmerking komende proefpersonen moeten voldoen aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria. Er zal een behandelingsgroep en een placebogroep zijn, elk met een gelijk aantal deelnemers (n=16 patiënten in elke groep). Na toestemming en inschrijving wordt bij proefpersonen een veneus bloedmonster afgenomen om een lipidenprofiel, vasculaire groeifactoren in het serum uit te voeren, zoals: vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), oplosbare VEGF-receptor-1 (sVEGFR-1), oplosbare VEGF-receptor-2 (sVEGFR-2), fibroblastgroeifactor (FGF), von Willebrand-factor (vWF), weefselplasminogeenactivator (TPA) en plasminogeenactivatorremmer -1 (PAI-1) en endotheliale voorlopercellen (EPC's). De onderzoekers zullen vervolgens de arteriële perfusie van de onderste ledematen beoordelen van de aangedane en niet-aangetaste ledemaat als rest enkel-armindex (ABI), teen-armindex (TBI), bilaterale transcutane partiële zuurstofdruk (TcPO2), beeldvorming in het ruimtelijke frequentiedomein (SFDI ), femurstudies (FMT, compliantie, uitrekbaarheid en stijfheid), brachiale endotheliale functietesten (MKZ na hyperemie en maximale vasodilatatie). De deelnemers aan de studie zullen maandelijks subcutane injecties van evolocumab 420 mg of placebo-injecties krijgen.
Bij de nulmeting wordt het LDL-cholesterol gemeten en op 3 en 12 maanden wordt ook een blinde meting uitgevoerd.
Bij patiënten met actieve wonden zal de genezing bij aanvang en gedurende zes maanden elke maand worden geëvalueerd door middel van fotografische analyse met behulp van planimetrie en 2D/3D topografische analyse.
De patiënten van de studiedeelnemers zullen na 3, 6 en 9 maanden worden gezien voor follow-up.
Na 12 maanden +/- 2 weken worden alle onderzoeken herhaald.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90033
- Werving
- University of Southern California
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekende geïnformeerde toestemming.
- Leeftijd ≥40 tot ≤85 jaar op het moment van toestemming.
- Diagnose CLI, Rutherford klasse IV tot VI op het moment van diagnose, teendruk ≤30 mmHg bij niet-diabetici of ≤40 mmHg bij diabetici, angiografie, duplex-echografie of voorgeschiedenis van chirurgische of endovasculaire revascularisatie van de onderste ledematen voor CLI.
- Stabiel op de maximaal getolereerde dosis van een statine, gedefinieerd als de hoogste dosis statine (bij voorkeur atorvastatine of rosuvastatine) die door de patiënt wordt verdragen zonder bijwerkingen gedurende ten minste één maand.
Uitsluitingscriteria:
- Minder dan 1 maand na de laatste revascularisatieprocedure inclusief chirurgie of endovasculaire procedures.
- Proefpersonen met actieve infectie.
- Diabetestherapie met canagliflozine
- Proefpersonen die naar de mening van de hoofdonderzoeker waarschijnlijk aanvullende informatie nodig hebben. amputatie- of revascularisatieprocedures tijdens de duur van het onderzoek.
- Proefpersonen met verwachte behoefte aan cardiale of chirurgische revascularisatieprocedures.
- Proefpersonen met chronische ontstekingsaandoeningen of die chronische systemische corticosteroïden nodig hebben.
- New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, of bekende linkerventrikelejectiefractie <30%.
- Ongecontroleerde aritmie.
- Ongecontroleerde hypertensie met systolische bloeddruk> 180 mmHg of diastolische> 100 mmHg.
- Onbehandelde schildklierziekte.
- Ernstige chronische nierziekte met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <20 ml/min.
- Leverziekte met aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) ≥ 3 keer de bovengrens van normaal.
- Status na orgaantransplantatie.
- Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
- Vruchtbare leeftijd vrouw niet op passende anticonceptie.
- Klinisch significante ziekte waarvoor, naar de mening van de hoofdonderzoeker, waarschijnlijk een operatie of immunotherapie nodig is die de voltooiing van het onderzoek kan verstoren.
- Actieve kanker of levensverwachting van minder dan twee jaar.
- Chronische antistollings- of hypercoagulabiliteitsstoornis.
- Boezemfibrilleren met een CHADS-VASc-score ≥2 of een andere klinische aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, het risico op cerebrovasculaire voorvallen verhoogt.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandelingsarm
16 patiënten met kritieke ledemaatischemie die maximale statinetherapie krijgen, zullen daarnaast de onderzoeksinterventie krijgen met een maandelijkse subcutane injectie van evolocumab 420 mg gedurende 12 maanden
|
De proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar de behandelingsstudie-arm zullen maandelijks subcutane injecties van evolocumab 420 mg in de buik, dij of bovenarm krijgen.
De voorgevulde injectiepennen voor het onderzoeksgeneesmiddel (evolocumab) worden geleverd door Amgen.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Bedieningsarm
16 Patiënten met kritieke ischemie van ledematen die maximale statinetherapie krijgen, krijgen daarnaast gedurende 12 maanden een subcutane placebo-injectie.
|
De proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar de controlegroep zullen maandelijks subcutane injecties krijgen van placebo 1 ml x 3 in de buik, dij of bovenarm.
De voorgevulde injectiepennen met placebo voor het onderzoek zullen worden geleverd door Amgen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evolocumab-effect op LDL-cholesterolveranderingen bij patiënten met kritieke ledemaatischemie
Tijdsspanne: 3 maanden
|
Om LDL-cholesterolwaarden in mg/dL te evalueren bij patiënten met kritieke ledemaatischemie bij aanvang en na drie maanden behandeling met Evolocumab in vergelijking met placebo. De veranderingen in de LDL-cholesterolwaarde worden gemeten als kleinste-kwadratengemiddelde |
3 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evolocumab-effect op veranderingen in arteriële perfusie van de onderste ledematen op enkel-brachiale indices (ABI).
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Evaluatie van de arteriële perfusie van de onderste ledematen van de aangedane en niet-aangedane ledemaat bij patiënten met CLI bij baseline en na een behandeling van 12 maanden met evolocumab, gemeten aan de hand van snelheidsveranderingen in enkel-armindexen (ABI). De ABI wordt bepaald door de hoogste systolische drukwaarde (in mmHg) van de arteria dorsalis pedis en posterior tibialis (in mmHg) van elke voet gedeeld door de hoogste systolische druk (in mmHg) van de arteria brachialis (in mmHg) van beide armen. |
12 maanden
|
|
Evolocumab-effect op veranderingen in de arteriële perfusiedruk van de onderste ledematen op teen-brachiale indices (TBI).
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Om de arteriële perfusie van de onderste ledematen van de aangedane en niet-aangedane ledemaat te evalueren bij patiënten met CLI bij baseline en na een behandeling van 12 maanden met evolocumab, gemeten aan de hand van snelheidsveranderingen in teen-brachiale indices (TBI). De TBI wordt bepaald door de grote teendruk (in mmHg) van elke voet gedeeld door de hoogste systolische druk van de armslagader (in mmHg) van beide armen. |
12 maanden
|
|
Evolocumab-effect op veranderingen in de microvasculaire perfusie van de onderste ledematen.
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Om de microvasculaire perfusie van de onderste ledematen van de aangedane en niet-aangedane ledemaat te evalueren bij patiënten met CLI bij baseline en na een behandeling van 12 maanden met evolocumab in vergelijking met placebo, gemeten door tcpo2 mmHg-veranderingen in transcutane zuurstofspanning in de huid. Transcutane zuurstof zal worden uitgevoerd door elektroden op de huid te plaatsen op verschillende niveaus van elk been, elke voet en borst ter referentie. |
12 maanden
|
|
Evolocumab-effect op voetperfusieveranderingen.
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Om de transcutane oxyhemoglobine- en deoxyhemoglobinevoetperfusie van de aangedane en niet-aangedane voet te evalueren bij patiënten met CLI bij aanvang en na 6 maanden therapie met evolocumab in vergelijking met placebo, beoordeeld door veranderingen in mapping van het ruimtelijke frequentiedomein (SFDI) gemeten in percentage % . Transcutane oxy-hemoglobine en deoxy-hemoglobine zullen worden uitgevoerd door SFDI-beelden op de huid te verkrijgen op verschillende niveaus van elke voet. |
6 maanden
|
|
Evolocumab-effect op veranderingen in de distensibiliteit van de femorale arteriën.
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Evaluatie van de uitrekbaarheid van de arteria femoralis van het aangedane en niet-aangedane ledemaat bij patiënten met CLI bij baseline en na 12 maanden therapie met evolocumab in vergelijking met placebo, gemeten aan de hand van de relatieve verandering in lumengebied tijdens systole voor een bepaalde drukverandering (10-3 x kPa -1). Femorale distensibiliteit zal worden uitgevoerd door de systemische bloeddruk te correleren en continu te registreren door middel van lineaire echografie met behulp van een LOGIQ eR7-echografie en een 12-L-RS lineaire array-transducer en beelden geanalyseerd door de QUIPU geautomatiseerde cardiovasculaire suite, carotis studio-beeldvormingssoftware. |
12 maanden
|
|
Evolocumab-effect op veranderingen in de mediale dikte (FMT) van de femorale arterie.
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Evaluatie van mediale dikteveranderingen van de arteria femoralis van de aangedane en niet-aangedane ledemaat bij patiënten met CLI bij baseline en na 12 maanden behandeling met evolocumab in vergelijking met placebo. De mediale dikte van de arteria femoralis wordt gemeten in millimeters (mm) en uitgevoerd door de systemische bloeddruk te correleren en continu op te nemen met lineaire ultrasone golven met behulp van een LOGIQ eR7-echografie en een 12-L-RS lineaire array-transducer en de beelden worden geanalyseerd door de QUIPU geautomatiseerde cardiovasculaire suite, beeldvormingssoftware voor halsslagaderstudio's. |
12 maanden
|
|
Evolocumab-effect op de endotheliale functie door Flow Mediated Dilation (FMD) veranderingen.
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Evaluatie van door stroom gemedieerde dilatatie van de armslagader (diameter van de armslagader als reactie op schuifspanning) van beide armen bij patiënten met CLI, bij baseline en na 12 maanden therapie met evolocumab in vergelijking met placebo. De FMD wordt gemeten als het percentage (%) verandering in de diameter van de arteria brachialis ten opzichte van de basislijn als reactie op de toename van de stroom die wordt bereikt na het opblazen van een pneumatische manchet tot suprasystolische druk gedurende 5 minuten. De ultrasone beelden van de brachialis worden verkregen met behulp van een LOGIQ eR7-echografie en een 12-L-RS lineaire array-transducer. Beelden zullen worden geanalyseerd door de QUIPU geautomatiseerde cardiovasculaire suite, FMD studio imaging software. |
12 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evolocumab-effect op veranderingen in wondgenezing.
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Ter beoordeling van de wondgenezing van de aangedane onderste extremiteit bij patiënten met CLI bij baseline en na 6 maanden therapie met evolocumab in vergelijking met placebo, beoordeeld door planimetrie van de wondgrootte en topografische 2D/3D-analyse van de wond in millimeters (mm).
|
6 maanden
|
|
Evolocumab-effect op serumspiegels van veranderingen in vasculaire endotheliale groeifactoren.
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Ter evaluatie van serumspiegels van vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren 1 en 2 (sVEGFR-1 en sVEGFR-2) bij patiënten met CLI bij baseline en na 12 maanden therapie met evolocumab in vergelijking met placebo, gemeten in pg/ml met behulp van kwantitatieve sandwich-ELISA.
|
12 maanden
|
|
Evolocumab-effect op circulerende endotheliale voorlopercellen verandert
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Om circulerende endotheliale voorlopercellen (EPC's) te evalueren bij patiënten met CLI bij baseline en na 12 maanden therapie met evolocumab in vergelijking met placebo. Het aantal EPC's zal worden bepaald door middel van flowcytometrie (FAC's) analyse. Voor fluorescerende geactiveerde celsorteringsanalyse zullen mononucleaire cellen opnieuw worden gesuspendeerd in fosfaatbufferzoutoplossing (PBS), 0,1% runderalbumine en aprotinine (20 µ/ml). Immunofluorescerende kleuring zal worden uitgevoerd door incubatie met fluorescerend geconjugeerd antilichaam CD-34 fluoresceïne-isothiocyanaat (FITC), kinase-insertiedomeinreceptor (KDR) en CD133-fycoerythrine (PE). Celfluorescentie wordt onmiddellijk na kleuring gemeten. |
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 20187090
- HS-18-01010 (Andere identificatie: Institutional Review Board)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .