Efeito do Evolocumabe em Pacientes com Isquemia Crítica de Membros (Evol-CLI) (Evol-CLI)
Efeito do Evolocumabe em Pacientes com Isquemia Crítica de Membros
A isquemia crítica de membro (CLI), é a forma mais grave de doença arterial periférica (DAP), e clinicamente é caracterizada por dor em repouso ou úlceras não cicatrizantes das extremidades inferiores. Além disso, está associado ao aumento do risco de morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral e amputação.
Feringa et ai. demonstrou em um estudo de 1.374 pacientes com DAP que todas as causas e as taxas de mortalidade relacionadas ao coração foram menores em pacientes com doses mais altas de estatina e níveis mais baixos de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL).
Pacientes com terapia de estatina CLI e níveis mais baixos de LDL melhoram a sobrevida livre de amputação e a permeabilidade após procedimentos de revascularização.
No estudo FOURIER, a redução do colesterol LDL com o inibidor de PCSK9 evolocumabe em pacientes com DAP sintomática com ou sem infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral prévio foi associada à melhora de eventos cardíacos adversos graves (MACE) e eventos adversos graves de membros (MASCULINOS) em 2 anos.
Desconhece-se o efeito de evolocumab em doentes com CLI , após revascularização arterial recente e feridas ativas, também não se sabe se o efeito de redução do colesterol de evolocumab neste grupo de doentes é equivalente ao de doentes sem DAP sem CLI e qual o efeito é na perfusão arterial, cicatrização de feridas e outros marcadores biológicos da fisiologia vascular.
Este estudo tem como objetivo investigar o efeito de evolocumabe em pacientes com CLI em terapia hipolipemiante máxima tolerada com estatina por um ano após um evento de CLI inicial, exigindo revascularização.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este é um estudo duplo-cego, prospectivo, randomizado, piloto, em trinta e dois indivíduos com CLI clínica em tratamento de base com uma estatina. Os indivíduos serão avaliados com base em seu histórico médico e exame físico. Os indivíduos elegíveis devem atender a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão. Haverá um grupo de tratamento e um grupo placebo, cada um com igual número de participantes (n=16 pacientes em cada grupo). Após consentimento e inscrição, os indivíduos terão uma amostra de sangue venoso coletada para realizar um perfil lipídico, fatores de crescimento vascular sérico, como: fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptor 1 de VEGF solúvel (sVEGFR-1), receptor 2 de VEGF solúvel (sVEGFR-2), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de von Willebrand (vWF), ativador do plasminogênio tecidual (TPA) e inibidor do ativador do plasminogênio -1 (PAI-1) e células progenitoras endoteliais (EPCs). Os investigadores irão, então, realizar a avaliação da perfusão arterial da extremidade inferior do membro afetado e não afetado como índice tornozelo-braquial em repouso (ABI), índice toe-braquial (TBI), pressão parcial transcutânea bilateral de oxigênio (TcPO2), imagem no domínio da frequência espacial (SFDI ), estudos femorais (FMT, complacência, distensibilidade e rigidez), teste de função endotelial braquial (FMD após hiperemia e vasodilatação máxima). Os participantes do estudo receberão injeções subcutâneas mensais de evolocumabe 420 mg ou injeções de placebo.
O colesterol LDL será medido na linha de base e uma medição cega também será realizada em 3 e 12 meses.
Em pacientes com feridas ativas, a cicatrização será avaliada no início e a cada mês durante seis meses por análise fotográfica usando planimetria e análise topográfica 2D/3D.
Os pacientes participantes do estudo serão vistos em 3, 6 e 9 meses para acompanhamento.
Após 12 meses +/- 2 semanas, todos os testes serão repetidos.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- Recrutamento
- University of Southern California
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado assinado.
- Idade ≥40 a ≤85 anos no momento do consentimento.
- Diagnóstico CLI, Rutherford classe IV a VI no momento do diagnóstico, pressão do dedo do pé ≤30 mmHg em não diabéticos ou ≤40 mmHg em diabéticos, angiografia, ultrassonografia duplex ou história de revascularização cirúrgica ou endovascular de membros inferiores para CLI.
- Estável na dose máxima tolerada de uma estatina, definida como a dose mais alta de estatina (preferencialmente atorvastatina ou rosuvastatina) tolerada pelo paciente sem efeitos colaterais por pelo menos um mês.
Critério de exclusão:
- Menos de 1 mês desde o último procedimento de revascularização, incluindo cirurgia ou procedimentos endovasculares.
- Indivíduos com infecção ativa.
- Terapia do diabetes com canagliflozina
- Indivíduos que, na opinião do Investigador Principal, provavelmente exigirão mais. procedimentos de amputação ou revascularização durante a duração do estudo.
- Indivíduos com necessidade antecipada de procedimentos de revascularização cardíaca ou cirúrgica.
- Indivíduos com condições inflamatórias crônicas ou que requerem corticosteroides sistêmicos crônicos.
- Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida <30%.
- Arritmia descontrolada.
- Hipertensão não controlada com PA sistólica >180 mmHg ou diastólica >100 mmHg.
- Doença da tireoide não tratada.
- Doença renal crônica grave com taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <20 mL/min.
- Doença hepática com aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥3 vezes o limite superior do normal.
- Status pós-transplante de órgão.
- Mulheres grávidas e lactantes.
- Mulher em idade fértil sem controle de natalidade apropriado.
- Doença clinicamente significativa que, na opinião do Investigador Principal, provavelmente exigirá cirurgia ou imunoterapia que pode interferir na conclusão do estudo.
- Câncer ativo ou expectativa de vida inferior a dois anos.
- Anticoagulação crônica ou distúrbio de hipercoagulabilidade.
- Fibrilação atrial com pontuação CHADS-VASc ≥2 ou qualquer condição clínica que, na opinião do investigador principal, aumente o risco de eventos cerebrovasculares.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço de tratamento
16 Pacientes com Isquemia Crítica de Membros em terapia máxima com estatina receberão, além disso, a intervenção do estudo envolvendo uma injeção subcutânea mensal de evolocumabe 420 mg por 12 meses
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Os indivíduos do estudo randomizados para o braço do estudo de tratamento receberão injeções subcutâneas mensais de evolocumabe 420 mg no abdômen, coxa ou parte superior do braço.
As canetas injetáveis pré-cheias do medicamento do estudo (evolocumab) devem ser fornecidas pela Amgen.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Braço de controle
16 Pacientes com Isquemia Crítica de Membros em terapia máxima com estatina receberão, além disso, uma injeção subcutânea de Placebo por 12 meses.
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Os sujeitos do estudo randomizados para o braço do estudo de controle receberão injeções subcutâneas mensais de placebo 1 mL x 3 no abdômen, coxa ou parte superior do braço.
As canetas injetoras pré-cheias de placebo do estudo devem ser fornecidas pela Amgen.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeito do evolocumabe nas alterações do colesterol LDL em pacientes com isquemia crítica do membro
Prazo: 3 meses
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Avaliar os valores de colesterol LDL em mg/dL em pacientes com Isquemia Crítica de Membros no início e após receberem terapia de três meses com Evolocumabe em comparação com placebo. As alterações no valor do colesterol LDL serão medidas como porcentagem média de mínimos quadrados |
3 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeito do evolocumabe nas alterações da perfusão arterial dos membros inferiores nos índices tornozelo-braquial (ITB).
Prazo: 12 meses
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Avaliar a perfusão arterial da extremidade inferior do membro afetado e não afetado em pacientes com CLI no início e após uma terapia de 12 meses com evolocumabe, medido por mudanças na taxa de índices tornozelo-braquial (ABI). O ITB será determinado pelo maior valor da pressão sistólica (em mmHg) da artéria dorsal do pé e tibial posterior de cada pé dividido pela maior pressão sistólica da artéria braquial (em mmHg) de ambos os braços. |
12 meses
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Efeito do evolocumab nas alterações da pressão de perfusão arterial dos membros inferiores nos índices dedo do pé-braquial (TBI).
Prazo: 12 meses
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Avaliar a perfusão arterial da extremidade inferior do membro afetado e não afetado em pacientes com CLI no início do estudo e após uma terapia de 12 meses com evolocumabe, medido por mudanças de frequência nos índices dedo do pé-braquial (TBI). O TCE será determinado pela pressão do hálux (em mmHg) de cada pé dividida pela maior pressão sistólica da artéria braquial (em mmHg) de ambos os braços. |
12 meses
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Efeito do evolocumab nas alterações da perfusão microvascular dos membros inferiores.
Prazo: 12 meses
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Avaliar a perfusão microvascular da extremidade inferior do membro afetado e não afetado em pacientes com CLI no início e após uma terapia de 12 meses com evolocumabe em comparação com placebo, medida por alterações de tcpo2 mmHg na tensão transcutânea de oxigênio na pele. O oxigênio transcutâneo será realizado colocando eletrodos na pele em diferentes níveis de cada perna, pé e tórax para referência. |
12 meses
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Efeito do evolocumabe nas alterações da perfusão do pé.
Prazo: 6 meses
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Avaliar a perfusão transcutânea de oxi-hemoglobina e desoxi-hemoglobina do pé afetado e não afetado em pacientes com CLI no início e após 6 meses de terapia com evolocumabe em comparação com placebo, avaliada por alterações de mapeamento de domínio de frequência espacial (SFDI) medidas em porcentagem % . Serão realizadas oxi-hemoglobina e desoxi-hemoglobina transcutâneas por meio da obtenção de imagens SFDI na pele em diferentes níveis de cada pé. |
6 meses
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Efeito do evolocumabe nas alterações da distensibilidade da artéria femoral.
Prazo: 12 meses
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Avaliar a distensibilidade da artéria femoral comum do membro afetado e não afetado em pacientes com CLI no início e após 12 meses de terapia com evolocumabe em comparação com placebo, medido pela alteração relativa na área do lúmen durante a sístole para uma determinada alteração de pressão (10-3 x kPa -1). A distensibilidade femoral será realizada correlacionando a pressão arterial sistêmica e registrando continuamente por ultrassom linear usando um ultrassom LOGIQ eR7 e um transdutor de matriz linear 12-L-RS e imagens analisadas pelo software de imagem cardiovascular automatizado QUIPU, carotid studio. |
12 meses
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Efeito do evolocumabe nas alterações da espessura medial da artéria femoral (FMT).
Prazo: 12 meses
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Avaliar as alterações da espessura medial da artéria femoral comum do membro afetado e não afetado em pacientes com CLI no início e após 12 meses de terapia com evolocumabe em comparação com placebo. A espessura medial da artéria femoral comum será medida em milímetros (mm) e realizada correlacionando a pressão arterial sistêmica e registrando continuamente por ultrassom linear usando um ultrassom LOGIQ eR7 e um transdutor linear array 12-L-RS e as imagens analisadas pelo sistema cardiovascular automatizado QUIPU suite, software de imagem de estúdio carotídeo. |
12 meses
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Efeito do evolocumab na função endotelial por alterações na dilatação mediada por fluxo (FMD).
Prazo: 12 meses
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Avaliar a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial (diâmetro da artéria braquial em resposta ao estresse de cisalhamento) de ambos os braços em pacientes com CLI, no início e após 12 meses de terapia com evolocumabe em comparação com placebo. A FMD será medida como a variação percentual (%) no diâmetro da artéria braquial a partir da linha de base em resposta ao aumento do fluxo alcançado após a inflação de um manguito pneumático à pressão supra-sistólica por 5 minutos As imagens braquiais de ultrassom serão adquiridas usando um LOGIQ ultrassom eR7 e um transdutor de matriz linear 12-L-RS. As imagens serão analisadas pelo conjunto cardiovascular automatizado QUIPU, software de imagem FMD studio. |
12 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeito do evolocumabe nas alterações na cicatrização de feridas.
Prazo: 6 meses
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Avaliar a cicatrização de feridas do membro inferior afetado em pacientes com CLI no início e após 6 meses de terapia com evolocumabe em comparação com placebo, avaliada por planimetria do tamanho da ferida e análise topográfica 2D/3D da ferida em milímetros (mm).
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6 meses
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Efeito do evolocumab nos níveis séricos de alterações nos fatores de crescimento endotelial vascular.
Prazo: 12 meses
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Avaliar os níveis séricos dos receptores 1 e 2 do fator de crescimento endotelial vascular (sVEGFR-1 e sVEGFR-2) em pacientes com CLI no início e após 12 meses de terapia com evolocumabe em comparação com placebo, medido em pg/ml usando ELISA sanduíche quantitativo.
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12 meses
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Efeito do evolocumabe nas alterações das células progenitoras endoteliais circulantes
Prazo: 12 meses
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Avaliar células progenitoras endoteliais circulantes (CPEs) em pacientes com CLI no início e após 12 meses de terapia com evolocumabe em comparação com placebo. O número de EPCs será determinado por análise de citometria de fluxo (FACs). Para análise de células fluorescentes ativadas, as células mononucleares serão ressuspensas em tampão fosfato salino (PBS), 0,1% de albumina bovina e aprotinina (20µ/mL). A coloração imunofluorescente será realizada por incubação com anticorpo conjugado fluorescente CD-34 isotiocianato de fluoresceína (FITC), receptor de domínio de inserção de quinase (KDR) e CD133-ficoeritrina (PE). A fluorescência celular será medida imediatamente após a coloração. |
12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 20187090
- HS-18-01010 (Outro identificador: Institutional Review Board)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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