Dabrafenib, Trametinib et Spartalizumab pour le traitement du mélanome de stade IIIB/C/D positif avec mutation BRAF V600E ou V600K

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement
• Les patients doivent avoir un mélanome de stade IIIB/C/D envahissant les ganglions cliniquement confirmé histologiquement ou cytologiquement confirmé par l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8 et une maladie résécable chirurgicalement. La définition de la résécabilité peut être déterminée par l'oncologue chirurgical du patient et vérifiée lors d'une discussion lors d'une conférence multidisciplinaire sur les tumeurs à laquelle participent le personnel médical et chirurgical en oncologie du mélanome. Les tumeurs résécables sont définies comme n'ayant aucune atteinte vasculaire, neurale ou osseuse significative qui empêcherait une résection complète ou nécessiterait l'utilisation d'une radiothérapie adjuvante. Seuls les cas où une résection chirurgicale complète avec des marges sans tumeur peut être réalisée en toute sécurité sont définis comme résécables
• Mélanome à mutation BRAF (V600E ou V600K) basé sur le rapport d'un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Les patients qui ont déjà été traités en adjuvant par l'ipilimumab ou l'interféron alpha ou des vaccins expérimentaux contre le mélanome seront éligibles au traitement après une période de sevrage de 28 jours
• Les patients qui ont déjà reçu un anti PD-1 dans le cadre adjuvant seront autorisés s'il s'est écoulé six mois ou plus depuis l'exposition précédente au médicament
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, devront utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 150 jours après l'arrêt du traitement par spartalizumab. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet
  • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) non hormonal avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an

  • Remarques:

    • Contraception à double barrière : le préservatif et la cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/crème/suppositoire) ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception hautement efficaces.
    • Les méthodes hormonales (par exemple, les contraceptifs oraux) ne sont pas considérées comme des méthodes de contraception hautement efficaces en raison des interactions médicamenteuses potentielles avec le dabrafenib.
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (c.-à-d. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement et pendant 150 jours après l'arrêt du traitement par spartalizumab et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés pendant les rapports sexuels afin d'empêcher l'administration du médicament via le sperme
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL
• Plaquettes >= 100 000/uL

• Hémoglobine >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L

  • Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines

• Créatinine = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 30 mL/min pour le participant avec de la créatinine niveaux > 1,5 x LSN institutionnelle

  • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de prothrombine (PT) ou le temps de thromboplastine partielle (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

Critère d'exclusion:

• Recevant actuellement une thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique) ou un médicament anticancéreux expérimental dans les 28 jours
• Preuve de mélanome métastatique ou patients avec seulement des métastases en transit sans ganglions impliqués
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de BRAF ou de MEK
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs anti-PD-1 ou anti-PD-L1 au cours des 6 derniers mois
• Malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception du diagnostic antérieur du patient de mélanome et de cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein avec des mesures de contrôle locales (chirurgie, radiothérapie)
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Tout résultat de test positif pour l'hépatite B ou C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine ou syndrome d'immunodéficience acquise connu
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Antécédents de rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou d'occlusion veineuse rétinienne (RVO), ou de facteurs prédisposant à la RVO ou à la CSR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que hypertension, diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre condition qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments
• Intervalle QT corrigé (QTc) >= 480 msec (>= 500 msec pour les sujets avec bloc de branche)
• Arythmies incontrôlées
• Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
• Femelle gestante ou allaitante
• Refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
• Diabète non contrôlé, hypertension ou autres conditions médicales qui peuvent interférer avec l'évaluation de la toxicité
• Sujets présentant un déficit connu en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD)