Dabrafenib, Trametinib und Spartalizumab zur Behandlung von BRAF-V600E- oder -V600K-Mutation-positivem Melanom im Stadium IIIB/C/D

Einschlusskriterien:

• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes, klinisch nachgewiesenes, knotenbefallenes Melanom im Stadium IIIB/C/D gemäß Version 8 des American Joint Committee on Cancer (AJCC) und eine chirurgisch resezierbare Erkrankung aufweisen. Die Definition der Resektabilität kann vom chirurgischen Onkologen des Patienten bestimmt und durch Diskussion auf einer multidisziplinären Tumorkonferenz, an der medizinisches und chirurgisches Onkologiepersonal für Melanome teilnimmt, überprüft werden. Resektable Tumore sind so definiert, dass sie keine signifikante vaskuläre, neurale oder knöcherne Beteiligung aufweisen, die eine vollständige Resektion ausschließen oder die Verwendung einer adjuvanten Bestrahlung erfordern würde. Als resektabel werden nur Fälle definiert, bei denen eine vollständige chirurgische Resektion mit tumorfreien Rändern sicher erreicht werden kann
• BRAF-Mutations-positives Melanom (V600E oder V600K) basierend auf dem Bericht eines vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labors
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Patienten, die zuvor adjuvant mit Ipilimumab oder Interferon alpha oder Melanom-Prüfimpfstoffen behandelt wurden, kommen nach einer 28-tägigen Auswaschphase für eine Behandlung infrage
• Patienten, die zuvor adjuvant Anti-PD-1 erhalten haben, werden zugelassen, wenn seit der vorherigen Arzneimittelexposition sechs Monate oder länger vergangen sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Dosierung und für 150 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Spartalizumab hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein
  • Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS) mit einer dokumentierten Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr

  • Anmerkungen:

    • Doppelbarrieren-Verhütung: Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Wölbungskappe) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum/Gel/Creme/Zäpfchen) gelten nicht als hochwirksame Verhütungsmethoden.
    • Hormonbasierte Methoden (z. B. orale Kontrazeptiva) gelten aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Dabrafenib nicht als hochwirksame Verhütungsmethoden.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (d. h. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung und für 150 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Spartalizumab beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern beim Geschlechtsverkehr verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/µL
• Blutplättchen >= 100.000/µL

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder >= 5,6 mmol/l

  • Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatinin Ebenen > 1,5 x institutionelle ULN

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Internationale normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = <1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

Ausschlusskriterien:

• Derzeit innerhalb von 28 Tagen eine Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie) oder ein Prüfpräparat gegen Krebs erhalten
• Nachweis eines metastasierten Melanoms oder Patienten mit nur In-Transit-Metastasen ohne befallene Lymphknoten
• Vorherige Anwendung von BRAF- oder MEK-Inhibitoren
• Vorherige Anwendung von Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Inhibitoren in den letzten 6 Monaten
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme der vorherigen Diagnose des Patienten eines Melanoms und lokal heilbarer Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust mit lokalen Kontrollmaßnahmen (Operation, Bestrahlung)
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Jedes positive Testergebnis für Hepatitis B oder C und das Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Virus, das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf humanes Immunschwächevirus oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder retinalen Venenverschlusses (RVO) oder prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 480 ms (>= 500 ms bei Probanden mit Schenkelblock)
• Unkontrollierte Arrhythmien
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
• Schwangere oder stillende Frau
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen
• Unkontrollierter Diabetes, Bluthochdruck oder andere Erkrankungen, die die Bewertung der Toxizität beeinträchtigen können
• Patienten mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel