Dabrafenib, trametynib i spartalizumab w leczeniu czerniaka w stadium IIIB/C/D z mutacją BRAF V600E lub V600K

Kryteria przyjęcia:

• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie wykrytego klinicznie czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych w stadium IIIB/C/D według American Joint Committee on Cancer (AJCC) w wersji 8 i chirurgicznie resekcyjnej choroby. Definicja resekcyjności może być określona przez chirurga onkologa pacjenta i zweryfikowana podczas dyskusji na wielodyscyplinarnej konferencji poświęconej nowotworom, w której uczestniczy personel czerniaka i chirurgii onkologicznej. Guzy nadające się do resekcji definiuje się jako takie, które nie mają istotnego zajęcia naczyń, nerwów ani kości, co wykluczałoby całkowitą resekcję lub wymagałoby zastosowania uzupełniającej radioterapii. Tylko przypadki, w których można bezpiecznie przeprowadzić całkowitą resekcję chirurgiczną z marginesami wolnymi od guza, określa się jako resekcyjne
• Czerniak z mutacją BRAF (V600E lub V600K) na podstawie raportu laboratorium certyfikowanego przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni adjuwantowo ipilimumabem lub interferonem alfa lub szczepionkami eksperymentalnymi przeciwko czerniakowi, będą kwalifikować się do leczenia po 28-dniowym okresie eliminacji
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali przeciwciała przeciw PD-1 w ramach leczenia uzupełniającego, zostaną dopuszczeni do leczenia, jeśli od poprzedniej ekspozycji na lek minęło co najmniej sześć miesięcy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Kobiety w wieku rozrodczym, rozumiane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, będą zobowiązane do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 150 dni po zakończeniu leczenia spartalizumabem. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem w tej sprawie
  • Umieszczenie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) z udokumentowaną awaryjnością mniejszą niż 1% rocznie

  • Uwagi:

    • Antykoncepcja dwubarierowa: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/krem/czopek) nie są uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji.
    • Metody hormonalne (np. doustne środki antykoncepcyjne) nie są uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji ze względu na potencjalne interakcje lekowe z dabrafenibem.
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (tj. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie leczenia i przez 150 dni po zakończeniu leczenia spartalizumabem i nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywy muszą być używane przez mężczyzn po wazektomii również podczas stosunku, aby zapobiec dostarczeniu leku przez nasienie
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul
• Płytki >= 100 000/ul

• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub >= 5,6 mmol/l

  • Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 30 ml/min dla uczestnika z kreatyniną poziomy > 1,5 x ULN instytucji

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =<1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie otrzymuje terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub terapię biologiczną) lub eksperymentalny lek przeciwnowotworowy w ciągu 28 dni
• Dowody na przerzuty czerniaka lub pacjentów z przerzutami tylko w tranzycie bez zajętych węzłów chłonnych
• Wcześniejsze stosowanie inhibitora BRAF lub MEK
• Wcześniejsze stosowanie inhibitorów anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem wcześniejszego rozpoznania przez pacjenta czerniaka i raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ gruczołu krokowego, szyjki macicy lub piersi z lokalnymi środkami kontroli (chirurgia, promieniowanie)
• Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Każdy pozytywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C oraz wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Historia centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków
• Skorygowany odstęp QT (QTc) >= 480 ms (>= 500 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa)
• Niekontrolowane arytmie
• Niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Kobieta w ciąży lub karmiąca
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole
• Niekontrolowana cukrzyca, nadciśnienie lub inne schorzenia, które mogą zakłócać ocenę toksyczności
• Osoby ze znanym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).