Dabrafenib, Trametinib og Spartalizumab for behandling av BRAF V600E eller V600K mutasjonspositiv stadium IIIB/C/D melanom

Inklusjonskriterier:

• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet klinisk påvist, node involvert stadium IIIB/C/D melanom av American Joint Committee on Cancer (AJCC) versjon 8 og kirurgisk resektabel sykdom. Definisjonen av resektabilitet kan bestemmes av pasientens kirurgiske onkolog og verifiseres via diskusjon på multidisiplinær tumorkonferanse deltatt av melanommedisinsk og kirurgisk onkologisk personale. Resekterbare svulster er definert som å ha ingen signifikant vaskulær, nevral eller beinpåvirkning som vil utelukke fullstendig reseksjon eller nødvendiggjøre bruk av adjuvant stråling. Bare tilfeller der en fullstendig kirurgisk reseksjon med svulstfrie marginer trygt kan oppnås, er definert som resektabel
• BRAF mutasjonspositivt melanom (V600E eller V600K) basert på rapport fra et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert laboratorium
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet i adjuvant setting med ipilimumab eller interferon alfa eller undersøkelsesvaksiner for melanom vil være kvalifisert for behandling etter en 28 dagers utvaskingsperiode
• Pasienter som tidligere har mottatt anti PD-1 i adjuvant setting vil bli tillatt dersom det har gått seks måneder eller lenger siden forrige legemiddeleksponering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, vil bli pålagt å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 150 dager etter avsluttet behandling med spartalizumab. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for det emnet
  • Plassering av en ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år

  • Merknader:

    • Dobbelbarriere prevensjon: kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med et vaginalt sæddrepende middel (skum/gel/krem/stikkpille) anses ikke som svært effektive prevensjonsmetoder.
    • Hormonbaserte metoder (f.eks. orale prevensjonsmidler) anses ikke som svært effektive prevensjonsmetoder på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med dabrafenib.
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduksjonsstatus er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de er på behandling og i 150 dager etter avsluttet behandling med spartalizumab og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må brukes av vasektomiserte menn også under samleie for å forhindre levering av stoffet via sæd
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL
• Blodplater >= 100 000/uL

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

  • Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for deltaker med kreatinin nivåer > 1,5 x institusjonell ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =<1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge protrombintid (PT) eller partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

• Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller undersøkelsesmedisin innen 28 dager
• Bevis på metastatisk melanom eller pasienter med kun in-transit metastaser uten involverte noder
• Tidligere BRAF- eller MEK-hemmerbruk
• Tidligere bruk av anti PD-1 eller anti PD-L1 hemmer de siste 6 månedene
• Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene bortsett fra pasientens tidligere diagnose av melanom og lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst med lokale kontrolltiltak (kirurgi, stråling)
• Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg på
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Alle positive testresultater for hepatitt B eller C og humant immunsviktvirus (HIV)-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Kjent historie med testing positiv for humant immunsviktvirus eller kjent ervervet immunsviktsyndrom
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Anamnese med sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon (RVO), eller predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler
• Korrigert QT (QTc) intervall >= 480 msek (>= 500 msek for forsøkspersoner med grenblokk)
• Ukontrollerte arytmier
• Klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
• Gravid eller ammende kvinne
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen
• Ukontrollert diabetes, hypertensjon eller andre medisinske tilstander som kan forstyrre vurderingen av toksisitet
• Personer med kjent glukose 6 fosfat dehydrogenase (G6PD) mangel