Dabrafenib, Trametinib e Spartalizumab per il trattamento del melanoma in stadio IIIB/C/D con mutazione BRAF V600E o V600K positiva

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso
• I pazienti devono avere un melanoma di stadio IIIB/C/D confermato istologicamente o citologicamente rilevato clinicamente dall'American Joint Committee on Cancer (AJCC) versione 8 e malattia resecabile chirurgicamente. La definizione di resecabilità può essere determinata dall'oncologo chirurgico del paziente e verificata tramite discussione in occasione di una conferenza multidisciplinare sui tumori a cui partecipa il personale oncologico medico e chirurgico del melanoma. I tumori resecabili sono definiti come privi di coinvolgimento vascolare, neurale o osseo significativo che precluderebbe la resezione completa o richiederebbe l'uso di radiazioni adiuvanti. Sono definiti resecabili solo i casi in cui è possibile ottenere con sicurezza una resezione chirurgica completa con margini liberi da tumore
• Melanoma positivo alla mutazione BRAF (V600E o V600K) sulla base del rapporto di un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• I pazienti che sono stati precedentemente trattati nel setting adiuvante con ipilimumab o interferone alfa o vaccini sperimentali per il melanoma saranno idonei al trattamento dopo un periodo di wash-out di 28 giorni
• I pazienti che hanno precedentemente ricevuto anti PD-1 nel contesto adiuvante saranno ammessi se sono trascorsi sei mesi o più dalla precedente esposizione al farmaco
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, dovranno utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento con spartalizumab. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) non ormonale con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno

  • Appunti:

    • Contraccezione a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/crema/supposta) non sono considerati metodi contraccettivi altamente efficaci.
    • I metodi a base ormonale (ad es. contraccettivi orali) non sono considerati metodi contraccettivi altamente efficaci a causa delle potenziali interazioni farmacologiche con dabrafenib.
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante il trattamento e per 150 giorni dopo l'interruzione del trattamento con spartalizumab e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati durante i rapporti al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso lo sperma
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
• Piastrine >= 100.000/uL

• Emoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min per i partecipanti con creatinina livelli > 1,5 x ULN istituzionale

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) = <1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il tempo di protrombina (PT) o il tempo di tromboplastina parziale (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) o farmaco antitumorale sperimentale entro 28 giorni
• Evidenza di melanoma metastatico o pazienti con solo metastasi in transito senza linfonodi coinvolti
• Precedente uso di inibitori BRAF o MEK
• Precedente uso di inibitori anti PD-1 o anti PD-L1 negli ultimi 6 mesi
• Precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti, ad eccezione della precedente diagnosi del paziente di melanoma e tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella con misure di controllo locali (chirurgia, radiazioni)
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o C e del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che indica un'infezione acuta o cronica
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Storia di retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica (RVO), o fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci
• Intervallo QT corretto (QTc) >= 480 msec (>= 500 msec per soggetti con blocco di branca)
• Aritmie incontrollate
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Femmina incinta o in allattamento
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo
• Diabete incontrollato, ipertensione o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità
• Soggetti con deficit noto di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD).