Dabrafenib, trametinib a Spartalizumab pro léčbu BRAF V600E nebo V600K pozitivní mutace melanomu stadia IIIB/C/D

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené klinicky detekované uzliny s melanomem stadia IIIB/C/D podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) verze 8 a chirurgicky resekovatelné onemocnění. Definice resekability může být stanovena chirurgickým onkologem pacienta a ověřena diskusí na multidisciplinární nádorové konferenci, které se účastní pracovníci kliniky melanomu a chirurgické onkologie. Resekovatelné nádory jsou definovány jako nádory bez významného vaskulárního, neurálního nebo kostního postižení, které by vylučovalo kompletní resekci nebo vyžadovalo použití adjuvantní radiace. Pouze případy, kdy lze bezpečně dosáhnout kompletní chirurgické resekce s okrajem bez tumoru, jsou definovány jako resekovatelné
• Melanom s pozitivní mutací BRAF (V600E nebo V600K) na základě zprávy od certifikované laboratoře Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni adjuvantně ipilimumabem nebo interferonem alfa nebo hodnocenými vakcínami proti melanomu, budou způsobilí pro léčbu po 28denním vymývacím období
• Pacienti, kteří dříve dostávali anti PD-1 v adjuvantní léčbě, budou povoleni, pokud od předchozí expozice léku uplynulo šest měsíců nebo déle
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, budou muset používat vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 150 dnů po ukončení léčby spartalizumabem. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt
  • Umístění nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % ročně

  • Poznámky:

    • Dvoubariérová antikoncepce: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/krém/čípek) nejsou považovány za vysoce účinné metody antikoncepce.
    • Hormonální metody (např. perorální antikoncepce) nejsou považovány za vysoce účinné metody antikoncepce kvůli potenciálním lékovým interakcím s dabrafenibem.
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (tj. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži musí při pohlavním styku během léčby a 150 dnů po ukončení léčby spartalizumabem používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii během pohlavního styku, aby se zabránilo dodání léku prostřednictvím spermatu
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l

  • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 30 ml/min pro účastníka s kreatininem úrovně > 1,5 x institucionální ULN

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) =<1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

• V současné době podstupujete léčbu rakoviny (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou léčbu) nebo do 28 dnů dostáváte zkoušený protirakovinný lék
• Důkazy o metastatickém melanomu nebo u pacientů s pouze tranzitními metastázami bez postižených uzlin
• Předchozí použití inhibitoru BRAF nebo MEK
• Předchozí užívání anti PD-1 nebo anti PD-L1 inhibitoru v posledních 6 měsících
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou pacientovy předchozí diagnózy melanomu a lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu s místními kontrolními opatřeními (chirurgie, ozařování)
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na hepatitidu B nebo C a virus lidské imunodeficience (HIV) svědčící o akutní nebo chronické infekci
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Anamnéza centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponující faktory k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy v anamnéze)
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků
• Opravený interval QT (QTc) >= 480 ms (>= 500 ms pro subjekty s blokem raménka)
• Nekontrolované arytmie
• Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Těhotná nebo kojící samice
• Neochota nebo neschopnost dodržet postupy požadované v protokolu
• Nekontrolovaný diabetes, hypertenze nebo jiné zdravotní stavy, které mohou interferovat s hodnocením toxicity
• Subjekty se známým deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).