Dabrafenib、Trametinib 和 Spartalizumab 用于治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性 IIIB/C/D 期黑色素瘤

纳入标准：

• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制
• 患者必须具有美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 8 版的组织学或细胞学证实的临床检测、淋巴结涉及的 IIIB/C/D 期黑色素瘤和可手术切除的疾病。 可切除性的定义可由患者的肿瘤外科医师确定，并通过黑色素瘤内科和肿瘤外科工作人员参加的多学科肿瘤会议的讨论进行验证。 可切除的肿瘤被定义为没有显着的血管、神经或骨骼受累，从而无法完全切除或需要使用辅助放疗。 只有可以安全地实现无肿瘤边缘的完全手术切除的病例才被定义为可切除的
• BRAF 突变阳性黑色素瘤（V600E 或 V600K）基于临床实验室改进法案 (CLIA) 认证实验室的报告
• 患者必须患有可测量的疾病，由实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 定义
• 先前接受过易普利姆玛或干扰素 α 或黑色素瘤研究疫苗辅助治疗的患者将在 28 天清除期后有资格接受治疗
• 先前接受过抗 PD-1 辅助治疗的患者，如果自上次药物暴露以来已经六个月或更长时间，则将被允许
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1

• 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，将需要在给药期间和停止 spartalizumab 治疗后的 150 天内使用高效的避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣
  • 放置非激素宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，记录的每年失败率低于 1%

  • 笔记：

    • 双屏障避孕：避孕套和带有阴道杀精剂（泡沫/凝胶/乳膏/栓剂）的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）不被认为是非常有效的避孕方法。
    • 由于与 dabrafenib 的潜在药物相互作用，基于激素的方法（例如，口服避孕药）不被视为高效的避孕方法。
• 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（即 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育能力
• 性活跃的男性必须在接受治疗期间的性交期间以及停止使用 spartalizumab 治疗后的 150 天内使用避孕套，并且不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性在性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL
• 血小板 >= 100,000/uL

• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L

  • 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注

• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]）>= 30 mL/min 对于肌酐参与者水平 > 1.5 x 机构 ULN

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN
• 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =<1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要凝血酶原时间 (PT) 或部分凝血活酶时间 (aPTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

排除标准：

• 当前正在接受癌症治疗（化学疗法、放射疗法、免疫疗法或生物疗法）或在 28 天内接受研究性抗癌药物
• 转移性黑色素瘤的证据或只有转移中转移而没有受累淋巴结的患者
• 既往使用 BRAF 或 MEK 抑制剂
• 最近 6 个月内曾使用过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 抑制剂
• 在过去 2 年内患有恶性肿瘤，但患者先前诊断为黑色素瘤和已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌采取局部控制措施（手术、辐射）
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫病症引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加
• 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量
• 乙型或丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病毒的任何阳性检测结果表明急性或慢性感染
• 已知的人类免疫缺陷病毒检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 或视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史，或 RVO 或 CSR 的诱发因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征的病史）
• 存在活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病症
• 校正后的 QT (QTc) 间期 >= 480 毫秒（对于束支传导阻滞受试者，>= 500 毫秒）
• 不受控制的心律失常
• 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭
• 怀孕或哺乳期女性
• 不愿意或不能遵循协议中要求的程序
• 不受控制的糖尿病、高血压或其他可能干扰毒性评估的医疗状况
• 已知葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症的受试者