Dabrafenib, Trametinib og Spartalizumab til behandling af BRAF V600E eller V600K mutationspositiv stadium IIIB/C/D melanom

Inklusionskriterier:

• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet klinisk påvist, knude involveret stadium IIIB/C/D melanom af American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8 og kirurgisk resektabel sygdom. Definitionen af ​​resektabilitet kan bestemmes af patientens kirurgiske onkolog og verificeres via diskussion på multidisciplinær tumorkonference med deltagelse af melanommedicinsk og kirurgisk onkologisk personale. Resekterbare tumorer er defineret som at have ingen signifikant vaskulær, neural eller knoglepåvirkning, der ville udelukke fuldstændig resektion eller nødvendiggøre brugen af ​​adjuverende stråling. Kun tilfælde, hvor en fuldstændig kirurgisk resektion med tumorfrie kanter sikkert kan opnås, defineres som resekterbar
• BRAF mutationspositivt melanom (V600E eller V600K) baseret på rapport fra et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet i adjuverende omgivelser med ipilimumab eller interferon alfa eller forsøgsvacciner mod melanom, vil være berettiget til behandling efter en 28 dages udvaskningsperiode
• Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1 i adjuverende indstilling, vil blive tilladt, hvis der er gået seks måneder eller længere siden tidligere lægemiddeleksponering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 150 dage efter ophør af behandling med spartalizumab. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomerede mandlige partner bør være den eneste partner for det pågældende emne
  • Placering af en ikke-hormonal intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året

  • Bemærkninger:

    • Dobbeltbarriere prævention: kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/creme/stikpille) anses ikke for at være meget effektive præventionsmetoder.
    • Hormonbaserede metoder (f.eks. orale præventionsmidler) anses ikke for at være yderst effektive præventionsmetoder på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner med dabrafenib.
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses hun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de er i behandling og i 150 dage efter, at behandlingen med spartalizumab er stoppet, og de bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd under samleje for at forhindre levering af lægemidlet via sæd
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL
• Blodplader >= 100.000/uL

• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

  • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for deltager med kreatinin niveauer > 1,5 x institutionel ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =<1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe protrombintiden (PT) eller partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

• Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller forsøgsmedicin mod kræft inden for 28 dage
• Evidens for metastatisk melanom eller patienter med kun in-transit metastaser uden involverede noder
• Tidligere BRAF- eller MEK-hæmmerbrug
• Tidligere brug af anti PD-1 eller anti PD-L1 hæmmer inden for de sidste 6 måneder
• Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 2 år bortset fra patientens tidligere diagnose af melanom og lokalt helbredende kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst med lokale kontrolforanstaltninger (kirurgi, stråling)
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topikale steroider og adrenal erstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Ethvert positivt testresultat for hepatitis B eller C og humant immundefektvirus (HIV) virus, der indikerer akut eller kronisk infektion
• Kendt historie med testning positiv for human immundefektvirus eller kendt erhvervet immundefekt syndrom
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Anamnese med central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion (RVO) eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler
• Korrigeret QT (QTc) interval >= 480 msek (>= 500 msek for forsøgspersoner med bundt grenblok)
• Ukontrollerede arytmier
• Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
• Drægtig eller ammende kvinde
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen
• Ukontrolleret diabetes, hypertension eller andre medicinske tilstande, der kan forstyrre vurderingen af ​​toksicitet
• Personer med kendt glucose 6 fosfat dehydrogenase (G6PD) mangel