Дабрафениб, траметиниб и спартализумаб для лечения меланомы стадии IIIB/C/D с положительной мутацией BRAF V600E или V600K

Критерии включения:

• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный клинически обнаруженный узел, вовлеченный в меланому стадии IIIB/C/D по версии 8 Американского объединенного комитета по раку (AJCC) и хирургически резектабельное заболевание. Определение резектабельности может быть определено хирургическим онкологом пациента и проверено путем обсуждения на междисциплинарной конференции по онкологическим заболеваниям, на которой присутствует медицинский и хирургический персонал, специализирующийся на меланоме. Операбельные опухоли определяются как не имеющие значительных сосудистых, нервных или костных поражений, которые исключают полную резекцию или требуют использования адъювантного облучения. Только случаи, когда может быть безопасно достигнута полная хирургическая резекция с краями, свободными от опухоли, определяются как операбельные.
• Меланома с положительной мутацией BRAF (V600E или V600K) на основании отчета лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA)
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Пациенты, которые ранее получали адъювантную терапию ипилимумабом или интерфероном альфа или экспериментальными вакцинами против меланомы, будут иметь право на лечение после 28-дневного периода вымывания.
• Пациенты, которые ранее получали анти-PD-1 в качестве адъювантной терапии, будут допущены, если с момента предыдущего применения препарата прошло шесть месяцев или больше.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны будут использовать высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 150 дней после прекращения лечения спартализумабом. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
  • Установка негормональной внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) с документально подтвержденной частотой неудач менее 1% в год

  • Примечания:

    • Двойной барьер контрацепции: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/крем/суппозиторий) не считаются высокоэффективными методами контрацепции.
    • Гормональные методы (например, оральные контрацептивы) не считаются высокоэффективными методами контрацепции из-за потенциального лекарственного взаимодействия с дабрафенибом.
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (т. соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время лечения и в течение 150 дней после прекращения лечения спартализумабом, и в этот период не должны иметь детей. Презерватив должен использоваться мужчинами, перенесшими вазэктомию, а также во время полового акта, чтобы предотвратить попадание препарата через сперму.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл

• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л

  • Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 30 мл/мин для участника с креатинином уровни > 1,5 x институциональная ВГН

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = <1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

Критерий исключения:

• В настоящее время получает противораковое лечение (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия) или исследуемый противораковый препарат в течение 28 дней.
• Признаки метастатической меланомы или пациенты только с транзитными метастазами без пораженных лимфатических узлов
• Предварительное использование ингибиторов BRAF или MEK
• Предшествующее использование анти-PD-1 или анти-ингибитора PD-L1 в течение последних 6 месяцев
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением ранее диагностированной у пациента меланомы и местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, такие как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы. с местными мерами борьбы (операция, облучение)
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Любой положительный результат теста на гепатит B или C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), указывающий на острую или хроническую инфекцию
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Наличие в анамнезе центральной серозной ретинопатии (ЦСР) или окклюзии вен сетчатки (ОВС) или факторов, предрасполагающих к ОВС или ЦСР (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
• Скорректированный интервал QT (QTc) >= 480 мс (>= 500 мс для пациентов с блокадой ножки пучка Гиса)
• Неконтролируемые аритмии
• Сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Беременная или кормящая женщина
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе
• Неконтролируемый диабет, гипертония или другие заболевания, которые могут помешать оценке токсичности
• Субъекты с известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)