Dabrafenib, trametinib y espartalizumab para el tratamiento del melanoma en estadio IIIB/C/D positivo para mutación BRAF V600E o V600K

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento
• Los pacientes deben tener un melanoma en estadio IIIB/C/D confirmado histológica o citológicamente y clínicamente detectado por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) versión 8 y enfermedad resecable quirúrgicamente. La definición de resecabilidad puede ser determinada por el oncólogo quirúrgico del paciente y verificada a través de una discusión en una conferencia multidisciplinaria sobre tumores a la que asiste el personal de oncología médica y quirúrgica del melanoma. Los tumores resecables se definen como aquellos que no tienen compromiso vascular, neural u óseo significativo que impida la resección completa o requiera el uso de radiación adyuvante. Solo los casos en los que se puede lograr con seguridad una resección quirúrgica completa con márgenes libres de tumor se definen como resecables.
• Melanoma con mutación BRAF positiva (V600E o V600K) según el informe de un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Los pacientes que hayan sido tratados previamente con tratamiento adyuvante con ipilimumab o interferón alfa o vacunas en investigación para el melanoma serán elegibles para el tratamiento después de un período de lavado de 28 días.
• Los pacientes que hayan recibido previamente anti PD-1 en el entorno adyuvante podrán hacerlo si han pasado seis meses o más desde la exposición anterior al fármaco.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1

• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deberán utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 150 días después de suspender el tratamiento con spartalizumab. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese sujeto
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) no hormonal con una tasa de falla documentada de menos del 1 % por año

  • Notas:

    • Anticoncepción de doble barrera: el condón y el capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/crema/supositorio) no se consideran métodos anticonceptivos muy eficaces.
    • Los métodos basados ​​en hormonas (p. ej., anticonceptivos orales) no se consideran métodos anticonceptivos muy eficaces debido a las posibles interacciones farmacológicas con dabrafenib.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y durante 150 días después de suspender el tratamiento con spartalizumab y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón durante las relaciones sexuales para evitar la administración del medicamento a través del semen.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 30 ml/min para participantes con creatinina niveles > 1.5 x ULN institucional

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) = <1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

• Actualmente recibe terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) o un medicamento contra el cáncer en investigación dentro de los 28 días.
• Evidencia de melanoma metastásico o pacientes con solo metástasis en tránsito sin ganglios afectados
• Uso previo de inhibidores de BRAF o MEK
• Uso previo de anti PD-1 o inhibidor de anti PD-L1 en los últimos 6 meses
• Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto por el diagnóstico previo del paciente de melanoma y cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama con medidas de control local (cirugía, radiación)
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Cualquier resultado positivo de la prueba de hepatitis B o C y del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que indique una infección aguda o crónica
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Antecedentes de retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana (RVO), o factores predisponentes a RVO o CSR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interferirá significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos
• Intervalo QT corregido (QTc) >= 480 mseg (>= 500 mseg para sujetos con bloqueo de rama)
• Arritmias no controladas
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
• Hembra gestante o lactante
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo
• Diabetes no controlada, hipertensión u otras condiciones médicas que puedan interferir con la evaluación de la toxicidad
• Sujetos con deficiencia conocida de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD)