Dabrafenib, Trametinib és Spartalizumab a BRAF V600E vagy V600K mutáció-pozitív IIIB/C/D stádiumú melanoma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását
• A betegeknél szövettanilag vagy citológiailag megerősített klinikailag kimutatottnak, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8-as verziója által megállapított IIIB/C/D stádiumú melanomának és műtétileg reszekálható betegségnek kell lennie. A reszekálhatóság definícióját a páciens sebész onkológusa határozhatja meg, és a melanoma orvosi és sebészeti onkológiai munkatársai részvételével zajló multidiszciplináris tumorkonferencia megbeszélésén keresztül igazolható. A reszekálható daganatok olyanok, amelyek nem tartalmaznak jelentős vaszkuláris, idegi vagy csontos érintettséget, amely kizárná a teljes reszekciót vagy adjuváns sugárzás alkalmazását tenné szükségessé. Csak azokat az eseteket tekintjük reszekálhatónak, ahol biztonságosan elvégezhető a teljes műtéti reszekció tumormentes szegéllyel
• BRAF mutáció-pozitív melanoma (V600E vagy V600K) a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratórium jelentése alapján
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 határoz meg
• Azok a betegek, akiket korábban adjuváns környezetben ipilimumabbal vagy alfa-interferonnal vagy melanoma elleni vizsgálati vakcinákkal kezeltek, 28 napos kimosási időszak után jogosultak a kezelésre.
• Azok a betegek, akik korábban adjuvánsként anti PD-1-et kaptak, engedélyezve vannak, ha hat hónap vagy több telt el az előző gyógyszerexpozíció óta.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1

• A fogamzóképes korú nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk az adagolás során és a spartalizumab-kezelés abbahagyását követő 150 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával). Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). Az vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie
  • Nem hormonális méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, amelynek dokumentált meghibásodási aránya kevesebb, mint évi 1%

  • Megjegyzések:

    • Kettős korlátos fogamzásgátlás: az óvszer és a hüvelyi spermicid szerrel (hab/gél/krém/kúp) ellátott okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) nem minősül túl hatékony fogamzásgátló módszernek.
    • A hormonális alapú módszerek (például orális fogamzásgátlók) nem tekinthetők rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereknek a dabrafenibbel való lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt.
• A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése volt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a kezelés alatt és a spartalizumab-kezelés leállítása után 150 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell közösülés során, hogy megakadályozzák a gyógyszer spermán keresztül történő kijutását.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL
• Vérlemezkék >= 100 000/ul

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l

  • Az eritropoetin-függőség és a vörösvértestek (pRBC) transzfúziója nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak

• Kreatinin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 30 ml/perc kreatininszintű résztvevő esetén szint > 1,5 x intézményi ULN

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY közvetlen bilirubin = < ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) = <1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a protrombin idő (PT) vagy a részleges tromboplasztin idő (aPTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg rákterápiában (kemoterápia, sugárterápia, immunterápia vagy biológiai terápia) vagy vizsgált rákellenes gyógyszerben részesül 28 napon belül
• Bizonyíték metasztatikus melanómára vagy olyan betegekre, akiknek csak tranzit közbeni metasztázisai vannak érintett csomópontok nélkül
• Korábbi BRAF vagy MEK inhibitor használat
• Korábbi anti PD-1 vagy anti PD-L1 inhibitor használat az elmúlt 6 hónapban
• Korábbi rosszindulatú daganat, amely az elmúlt 2 évben aktív volt, kivéve a páciens melanóma és helyileg gyógyítható daganatos megbetegedések, amelyek látszólag gyógyultak, mint például bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felszíni húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy emlőkarcinóma in situ helyi védekezési intézkedésekkel (műtét, sugárzás)
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Vitiligoban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun állapotból adódó reziduális pajzsmirigy-működésben szenvedő, csak hormonpótlást igénylő, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedők jelentkezhetnek.
• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon-ekvivalens feletti mellékvese-pótló adagok
• Bármilyen pozitív teszteredmény hepatitis B vagy C és humán immunhiány vírus (HIV) vírusra, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immunhiány vírusra vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Centrális serous retinopathia (CSR) vagy retina véna elzáródása (RVO), vagy RVO-ra vagy CSR-re hajlamosító tényezők (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan szisztémás betegség, mint például magas vérnyomás, diabetes mellitus, vagy a kórtörténetben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma)
• Aktív gyomor-bélrendszeri betegség vagy egyéb olyan állapot jelenléte, amely jelentősen befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását
• Korrigált QT (QTc) intervallum >= 480 msec (>= 500 msec köteg elágazás blokáddal rendelkező alanyoknál)
• Kontrollálatlan aritmiák
• II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
• Terhes vagy szoptató nőstény
• Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollban előírt eljárásokat
• Nem kontrollált cukorbetegség, magas vérnyomás vagy egyéb olyan egészségügyi állapotok, amelyek megzavarhatják a toxicitás értékelését
• Ismert glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiányban szenvedő alanyok