Dabrafenib, Trametinib e Spartalizumab para o tratamento de BRAF V600E ou V600K Mutation Positive Stage IIIB/C/D Melanoma

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento
• Os pacientes devem ter um melanoma de estágio IIIB/C/D com confirmação histológica ou citológica confirmado clinicamente, pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) versão 8 e doença ressecável cirurgicamente. A definição de ressecabilidade pode ser determinada pelo oncologista cirúrgico do paciente e verificada por meio de discussão em conferência multidisciplinar sobre tumores com a participação da equipe de oncologia médica e cirúrgica do melanoma. Os tumores ressecáveis ​​são definidos como sem envolvimento vascular, neural ou ósseo significativo que impeça a ressecção completa ou necessite do uso de radiação adjuvante. Somente os casos em que uma ressecção cirúrgica completa com margens livres de tumor pode ser realizada com segurança são definidos como ressecáveis
• Melanoma positivo para mutação BRAF (V600E ou V600K) com base no relatório de um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Os pacientes que foram tratados anteriormente no cenário adjuvante com ipilimumabe ou interferon alfa ou vacinas experimentais para melanoma serão elegíveis para tratamento após um período de wash-out de 28 dias
• Os pacientes que receberam anteriormente anti PD-1 no cenário adjuvante serão permitidos se tiverem passado seis meses ou mais desde a exposição anterior ao medicamento
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, deverão usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 150 dias após a interrupção do tratamento com espartalizumabe. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse assunto
  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano

  • Notas:

    • Contracepção de barreira dupla: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com um agente espermicida vaginal (espuma/gel/creme/supositório) não são considerados métodos contraceptivos altamente eficazes.
    • Métodos baseados em hormônios (por exemplo, contraceptivos orais) não são considerados métodos contraceptivos altamente eficazes devido a potenciais interações medicamentosas com dabrafenibe.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (ou seja, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual durante o tratamento e por 150 dias após a interrupção do tratamento com espartalizumabe e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo é necessário para ser usado por homens vasectomizados também durante a relação sexual, a fim de evitar a entrega da droga via sêmen
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/uL

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L

  • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min para participante com creatinina níveis > 1,5 x LSN institucional

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = <1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina (PT) ou o tempo de tromboplastina parcial (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica) ou medicamento anti-câncer experimental dentro de 28 dias
• Evidência de melanoma metastático ou pacientes apenas com metástases em trânsito sem linfonodos envolvidos
• Uso anterior de inibidor de BRAF ou MEK
• Uso anterior de inibidores de anti PD-1 ou anti PD-L1 nos últimos 6 meses
• Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para diagnóstico prévio do paciente de melanoma e cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama com medidas de controle local (cirurgia, radiação)
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Qualquer resultado de teste positivo para hepatite B ou C e vírus da imunodeficiência humana (HIV) indicando infecção aguda ou crônica
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• História de retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana (RVO), ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas
• Intervalo QT (QTc) corrigido >= 480 ms (>= 500 ms para indivíduos com bloqueio de ramo)
• Arritmias descontroladas
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
• Fêmea grávida ou lactante
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo
• Diabetes não controlado, hipertensão ou outras condições médicas que possam interferir na avaliação da toxicidade
• Indivíduos com deficiência conhecida de glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD)