Dabrafenib, Trametinib och Spartalizumab för behandling av BRAF V600E eller V600K mutationspositiv stadium IIIB/C/D melanom

Inklusionskriterier:

• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret
• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade kliniskt detekterade, nod involverad stadium IIIB/C/D melanom av American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8 och kirurgiskt resekterbar sjukdom. Definitionen av resektabilitet kan fastställas av patientens kirurgiska onkolog och verifieras via diskussion vid multidisciplinär tumörkonferens där melanommedicinsk och kirurgisk onkologisk personal deltar. Resekterbara tumörer definieras som att de inte har någon signifikant vaskulär, neural eller beninblandning som skulle utesluta fullständig resektion eller nödvändiggöra användningen av adjuvansstrålning. Endast fall där en fullständig kirurgisk resektion med tumörfria marginaler säkert kan uppnås definieras som resekterbara
• BRAF mutationspositivt melanom (V600E eller V600K) baserat på rapport från ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierat laboratorium
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Patienter som tidigare har behandlats i adjuvansmiljö med ipilimumab eller interferon alfa eller undersökningsvacciner för melanom kommer att vara berättigade till behandling efter en 28 dagars tvättperiod
• Patienter som tidigare har fått anti PD-1 i adjuvansbehandling kommer att tillåtas om det har gått sex månader eller längre sedan tidigare läkemedelsexponering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, kommer att behöva använda mycket effektiva preventivmetoder under dosering och i 150 dagar efter avslutad behandling med spartalizumab. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för det ämnet
  • Placering av en icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år

  • Anmärkningar:

    • Dubbelbarriär preventivmedel: kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/kräm/suppositorium) anses inte vara särskilt effektiva preventivmedel.
    • Hormonbaserade metoder (t.ex. orala preventivmedel) anses inte vara mycket effektiva preventivmetoder på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner med dabrafenib.
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (dvs. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. Endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
• Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag under behandling och i 150 dagar efter avslutad behandling med spartalizumab och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas av vasektomiserade män också under samlag för att förhindra leverans av läkemedlet via sperma
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/ul
• Blodplättar >= 100 000/ul

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L

  • Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min för deltagare med kreatinin nivåer > 1,5 x institutionell ULN

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) =<1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som protrombintiden (PT) eller partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantia så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

Exklusions kriterier:

• Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller prövningsläkemedel mot cancer inom 28 dagar
• Bevis på metastaserande melanom eller patienter med endast in-transit-metastaser utan involverade noder
• Tidigare användning av BRAF eller MEK-hämmare
• Tidigare användning av anti-PD-1 eller anti-PD-L1-hämmare under de senaste 6 månaderna
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 2 åren med undantag för patientens tidigare diagnos av melanom och lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom basal- eller skivepitelcellshudcancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst med lokala kontrollåtgärder (kirurgi, strålning)
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Alla positiva testresultat för hepatit B eller C och humant immunbristvirus (HIV)-virus som indikerar akut eller kronisk infektion
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus eller känt förvärvat immunbristsyndrom
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Historik med central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion (RVO), eller predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel
• Korrigerat QT (QTc) intervall >= 480 ms (>= 500 ms för försökspersoner med grenblock)
• Okontrollerade arytmier
• Klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
• Dräktig eller ammande hona
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet
• Okontrollerad diabetes, högt blodtryck eller andra medicinska tillstånd som kan störa bedömningen av toxicitet
• Försökspersoner med känd glukos 6 fosfatdehydrogenas (G6PD) brist