Dabrafenibi, trametinibi ja spartalitsumabi BRAF V600E- tai V600K-mutaatiopositiivisen vaiheen IIIB/C/D melanooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kliinisesti havaittu, solmukohtaan liittyvä vaiheen IIIB/C/D melanooma American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8 mukaan ja kirurgisesti resekoitava sairaus. Resekoitavuuden määritelmän voi määrittää potilaan kirurginen onkologi, ja se voidaan varmistaa keskustelun kautta monitieteisessä kasvainkonferenssissa, johon osallistuu melanoomalääkärin ja kirurgian onkologian henkilökuntaa. Resekoitavissa olevat kasvaimet määritellään sellaisiksi, että niillä ei ole merkittävää verisuoni-, hermo- tai luustoa, joka estäisi täydellisen resektion tai edellyttäisi adjuvanttisäteilyn käyttöä. Ainoastaan ​​tapaukset, joissa täydellinen kirurginen resektio kasvaimettomilla marginaaleilla voidaan saavuttaa turvallisesti, määritellään resekoitaviksi
• BRAF-mutaatiopositiivinen melanooma (V600E tai V600K) perustuu Clinical Laboratory Improvement Actin (CLIA) sertifioidun laboratorion raporttiin
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerit (RECIST) 1.1.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu adjuvanttihoitona ipilimumabilla tai interferoni alfalla tai melanooman tutkimusrokotteilla, ovat oikeutettuja hoitoon 28 päivän poistumisjakson jälkeen.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet anti-PD-1:tä adjuvanttihoitona, sallitaan, jos edellisestä lääkealtistuksesta on kulunut kuusi kuukautta tai kauemmin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostuksen aikana ja 150 päivän ajan spartalitsumabihoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Vasektomoidun mieskumppanin tulee olla tämän kohteen ainoa kumppani
  • Ei-hormonaalisen kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) sijoittaminen, jonka dokumentoitu epäonnistumisaste on alle 1 % vuodessa

  • Huomautuksia:

    • Kaksoisesteehkäisy: kondomia ja okklusiivista korkkia (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on emättimen siittiöitä tappava aine (vaahto/geeli/voide/peräpuikko), ei pidetä erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä.
    • Hormonipohjaisia ​​menetelmiä (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet) ei pidetä erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä, koska dabrafenibin kanssa on mahdollista lääkkeiden yhteisvaikutuksia.
• Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdun poiston kanssa tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana hoidon aikana ja 150 päivän ajan spartalitsumabihoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä yhdynnän aikana, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul
• Verihiutaleet >= 100 000/ul

• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl tai >= 5,6 mmol/l

  • Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana

• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 30 ml/min osallistujalle, jolla on kreatiniinia > 1,5 x laitoksen ULN

  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalietikkatransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

Poissulkemiskriteerit:

• Saat tällä hetkellä syöpähoitoa (kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai biologista hoitoa) tai tutkittavaa syöpälääkettä 28 päivän sisällä
• Todisteet metastaattisesta melanoomasta tai potilaista, joilla on vain kuljetuksen aikana olevia etäpesäkkeitä ilman mukana olevia solmuja
• Aiempi BRAF- tai MEK-estäjän käyttö
• Aiempi anti-PD-1- tai anti-PD-L1-estäjän käyttö viimeisen 6 kuukauden aikana
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta potilaan aiempaa diagnoosia melanoomasta ja paikallisesti parannettavissa olevista syövistä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ paikallisilla valvontatoimenpiteillä (leikkaus, säteily)
• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
• Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
• Mikä tahansa positiivinen testitulos hepatiitti B- tai C-hepatiittivirukselle ja ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta
• Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Aiempi keskusseroosinen retinopatia (CSR) tai verkkokalvon laskimotukos (RVO) tai RVO:lle tai CSR:lle altistavia tekijöitä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä,
• Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu tila, joka häiritsee merkittävästi lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä
• Korjattu QT-väli (QTc) >= 480 ms (>= 500 ms koehenkilöillä, joilla on haarakatkos)
• Hallitsemattomat rytmihäiriöt
• Luokka II, III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä
• Raskaana oleva tai imettävä nainen
• Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä
• Hallitsematon diabetes, verenpainetauti tai muut sairaudet, jotka voivat häiritä toksisuuden arviointia
• Potilaat, joilla tiedetään glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos