BRAF V600E または V600K 変異陽性ステージ IIIB/C/D 黒色腫の治療のためのダブラフェニブ、トラメチニブ、およびスパルタリズマブ

包含基準:

• -同意書に記載されている要件と制限の遵守を含む、書面によるインフォームドコンセントを与えることができる
• 患者は、組織学的または細胞学的に臨床的に検出され、リンパ節に関連するステージ IIIB/C/D 黒色腫を米国がん合同委員会 (AJCC) バージョン 8 および外科的に切除可能な疾患であることが確認されている必要があります。 切除可能性の定義は、患者の外科腫瘍医によって決定され、黒色腫の医療および外科腫瘍学スタッフが出席する学際的な腫瘍会議での議論によって検証されます。 切除可能な腫瘍は、完全な切除を妨げたり補助放射線の使用を必要とする重大な血管、神経、または骨の関与がないものとして定義されます。 腫瘍のないマージンで完全な外科的切除が安全に達成できる場合のみ、切除可能と定義されます。
• -臨床検査室改善法（CLIA）認定検査所からの報告に基づくBRAF変異陽性メラノーマ（V600EまたはV600K）
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1で定義された測定可能な疾患を持っている必要があります
• 以前にアジュバント設定でイピリムマブまたはインターフェロンアルファまたはメラノーマの治験ワクチンで治療された患者は、28日間のウォッシュアウト期間後に治療の対象となります
• 以前に抗PD-1をアジュバント設定で受けた患者は、以前の薬物暴露から6か月以上経過している場合に許可されます
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1

• 妊娠の可能性があるすべての女性と定義される出産の可能性のある女性は、投与中およびスパルタリズマブによる治療中止後 150 日間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • 完全な禁酒（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術、または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 精管切除された男性パートナーは、その被験者の唯一のパートナーでなければなりません
  • 非ホルモン性子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置で、失敗率が年間 1% 未満であることが記録されている

  • ノート：

    • 二重バリア避妊: コンドームと閉鎖キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と膣殺精子剤 (フォーム/ゲル/クリーム/座薬) は、避妊の非常に効果的な方法とは見なされません。
    • ダブラフェニブとの薬物相互作用の可能性があるため、ホルモンベースの方法（経口避妊薬など）は非常に効果的な避妊方法とは見なされていません。
• 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（すなわち、 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）、子宮全摘出術、または少なくとも6週間前に卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
• 性的に活発な男性は、治療中の性交時、およびスパルタリズマブによる治療を中止してから 150 日間はコンドームを使用する必要があり、この期間中は子供を産むべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性も性交中にコンドームを使用する必要があります。
• -絶対好中球数（ANC）>= 1500 / uL
• 血小板 >= 100,000/uL

• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL または >= 5.6 mmol/L

  • -基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去2週間以内に濃縮赤血球（pRBC）輸血なしで満たされている必要があります

• クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) OR 測定または計算されたクレアチニンクリアランス (クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス [CrCl] の代わりに糸球体濾過率 [GFR] を使用することもできます) >= 30 mL/min (クレアチニンのある参加者の場合)レベル > 1.5 x 機関の ULN

  • クレアチニン クリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。
• 総ビリルビン =< 1.5 x ULN または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベル > 1.5 x ULN の参加者の ULN
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）=<2.5 x ULN
• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）=<1.5 x ULN プロトロンビン時間（PT）または部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合
• -活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.5 x ULN (ただし、PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合)

除外基準:

• -現在、がん治療（化学療法、放射線療法、免疫療法、または生物学的療法）または治験中の抗がん剤を28日以内に受けている
• -転移性黒色腫または関与するリンパ節のない輸送中の転移のみを有する患者の証拠
• -以前のBRAFまたはMEK阻害剤の使用
• -過去6か月間の以前の抗PD-1または抗PD-L1阻害剤の使用
• -過去2年以内に活動した以前の悪性腫瘍 メラノーマおよび明らかに治癒した局所治癒可能な癌の患者の以前の診断を除く, 基底または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内癌局所制御手段（手術、放射線）
• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者。 -白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または治験薬投与から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます
• 急性または慢性感染を示すB型またはC型肝炎およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）ウイルスの陽性検査結果
• -ヒト免疫不全ウイルスまたは既知の後天性免疫不全症候群の検査で陽性となった既知の病歴
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• -中心性漿液性網膜症（CSR）または網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、またはRVOまたはCSRの素因（例： 制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴)
• 薬物の吸収、分布、代謝、または排泄を著しく妨げる活動性の胃腸疾患またはその他の状態の存在
• 修正QT（QTc）間隔>= 480ミリ秒（バンドルブランチブロックのある被験者では>= 500ミリ秒）
• コントロールされていない不整脈
• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されたクラスII、III、またはIVの心不全
• 妊娠中または授乳中の女性
• -プロトコルで必要な手順に従うことを望まない、またはできない
• -管理されていない糖尿病、高血圧、または毒性の評価を妨げる可能性のあるその他の病状
• -既知のグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠乏症の被験者