Dabrafenib, Trametinib en Spartalizumab voor de behandeling van BRAF V600E- of V600K-mutatie Positief stadium IIIB/C/D melanoom

Inclusiecriteria:

• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier
• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigd, klinisch gedetecteerd, stadium IIIB/C/D melanoom met klieraantasting volgens American Joint Committee on Cancer (AJCC) versie 8 en chirurgisch reseceerbare ziekte hebben. De definitie van resecabiliteit kan worden bepaald door de chirurgisch-oncoloog van de patiënt en kan worden geverifieerd via discussie op een multidisciplinaire tumorconferentie die wordt bijgewoond door melanoommedisch en chirurgisch oncologisch personeel. Reseceerbare tumoren worden gedefinieerd als tumoren zonder significante vasculaire, neurale of benige betrokkenheid die volledige resectie uitsluiten of het gebruik van adjuvante bestraling noodzakelijk maken. Alleen gevallen waarin een volledige chirurgische resectie met tumorvrije randen veilig kan worden bereikt, worden als reseceerbaar beschouwd
• BRAF-mutatiepositief melanoom (V600E of V600K) op basis van rapport van een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Patiënten die eerder in de adjuvante setting zijn behandeld met ipilimumab of interferon-alfa of onderzoeksvaccins voor melanoom, komen in aanmerking voor behandeling na een wash-outperiode van 28 dagen
• Patiënten die eerder anti-PD-1 in de adjuvante setting hebben gekregen, worden toegelaten als het zes maanden of langer geleden is sinds de eerdere blootstelling aan het geneesmiddel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, zullen zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken tijdens de dosering en gedurende 150 dagen na het stoppen van de behandeling met spartalizumab. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor dat onderwerp
  • Plaatsing van een niet-hormonaal intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar

  • Opmerkingen:

    • Anticonceptie met dubbele barrière: condoom en afsluitkapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/crème/zetpil) worden niet beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden.
    • Op hormonen gebaseerde methoden (bijv. orale anticonceptiva) worden niet beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden vanwege mogelijke geneesmiddel-geneesmiddelinteracties met dabrafenib.
• Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (d.w.z. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
• Seksueel actieve mannen moeten tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de behandeling en gedurende 150 dagen na het stoppen van de behandeling met spartalizumab een condoom gebruiken en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen tijdens geslachtsgemeenschap om te voorkomen dat het medicijn via sperma wordt toegediend
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL

• Hemoglobine >= 9,0 g/dL of >= 5,6 mmol/L

  • Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 30 ml/min voor deelnemer met creatinine niveaus > 1,5 x instelling ULN

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =<1,5 x ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang de protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel binnen 28 dagen kankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of biologische therapie) of antikankergeneesmiddel in onderzoek
• Bewijs van gemetastaseerd melanoom of patiënten met alleen metastasen tijdens het transport zonder betrokken knooppunten
• Eerder gebruik van BRAF- of MEK-remmers
• Eerder gebruik van anti-PD-1- of anti-PD-L1-remmers in de afgelopen 6 maanden
• Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 2 jaar, behalve bij eerdere diagnose van melanoom door de patiënt en lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst met lokale beheersmaatregelen (chirurgie, bestraling)
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Elk positief testresultaat voor hepatitis B of C en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) -virus duidt op een acute of chronische infectie
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Geschiedenis van centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie (RVO), of predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale ziekte of andere aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 480 msec (>= 500 msec voor proefpersonen met bundeltakblok)
• Ongecontroleerde aritmieën
• Klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
• Zwangere of zogende vrouw
• Onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen
• Ongecontroleerde diabetes, hypertensie of andere medische aandoeningen die de beoordeling van toxiciteit kunnen verstoren
• Personen met een bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie