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Effets du tofacitinib par rapport au méthotrexate sur la maladie pulmonaire interstitielle de la polyarthrite rhumatoïde (PULMORA)

21 mai 2024 mis à jour par: Vastra Gotaland Region

Effets du tofacitinib par rapport au méthotrexate sur les marqueurs cliniques et moléculaires de l'activité de la maladie dans les articulations et les poumons dans la polyarthrite rhumatoïde précoce (PULMORA) - Un essai de phase IV randomisé, contrôlé, en ouvert, à l'insu de l'évaluateur

Des anomalies pulmonaires sont présentes chez jusqu'à 60 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) précoce, et jusqu'à 10 % des patients développeront une maladie pulmonaire interstitielle clinique (PID). Des données récentes indiquent que l'inhibition de la Janus kinase est bénéfique pour cette manifestation extra-articulaire. Notre objectif est de déterminer si le tofacitinib est un traitement efficace et sûr, par rapport au méthotrexate de référence, pour la PID subclinique et clinique chez les patients atteints de PR précoce. L'étude explore également les mécanismes de la maladie dans les poumons et les articulations, afin d'identifier des biomarqueurs potentiels pour le diagnostic, le pronostic et la réponse au traitement de la PR-ILD.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs de l'étude :

Objectif principal : effets du tofacitinib comparés à ceux du méthotrexate sur les anomalies pulmonaires interstitielles à 24 semaines.

Objectifs secondaires : effets du tofacitinib par rapport à ceux du méthotrexate sur les anomalies et la fonction pulmonaires, l'activité de la PR et les taux de rémission, et mesures des résultats rapportés par les patients à différents moments. Fréquence des événements indésirables.

Objectifs exploratoires : Effets du tofacitinib comparés à ceux du méthotrexate sur les profils d'activité cellulaire et moléculaire d'échantillons cliniques d'articulations et de poumons.

Étudier le design:

Un essai de phase IV randomisé, activement contrôlé, ouvert, à l'insu de l'évaluateur, multicentrique de 48 semaines. La conception de l'étude comprend une sous-étude facultative collectant des échantillons de tissus à l'aide de biopsies synoviales guidées par ultrasons, d'un lavage bronchoalvéolaire et de particules dans l'air expiré (PExA).

Population étudiée et intervention :

Les patients atteints de PR précoce non traitée avec une maladie active et séropositive seront éligibles pour le dépistage et la réalisation d'une tomodensitométrie à haute résolution (HRCT). Les sujets présentant des anomalies pulmonaires évocatrices d'une PR-ILD seront randomisés (1:1) pour recevoir du tofacitinib 5 mg deux fois par jour (groupe 1) ou du méthotrexate standard 20 mg par semaine (groupe 2) pendant 48 semaines. Tous les patients reçoivent de la prednisone avec dégressivité pendant 6 semaines. Les patients présentant une réponse incomplète à 24 semaines passeront à un traitement combiné avec tofacitinib+méthotrexate (groupe 3). Des injections intra-articulaires de cortisone seront autorisées pendant l'étude.

145 sujets seront inclus et dépistés (partie 1), et environ 48 sujets seront randomisés pour recevoir un traitement actif (partie 2).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

3

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Suède
      • Stockholm, Suède, 17176
        • Karolinska University Hospital, Department of Rheumatology
    • Skåne
      • Lund, Skåne, Suède, 20502
        • Skåne University Hospital, Department of Rheumatology
    • Västra Götaland
      • Göteborg, Västra Götaland, Suède, 41345
        • Clinical Rheumatology Research Center, The Sahlgrenska University Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (PR) séropositif (c'est-à-dire présence d'anticorps RF et/ou anti-CCP) selon les critères ACR/EULAR 2010 dans les 24 mois.
  2. Aucun traitement antérieur avec des médicaments anti-rhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD). Les antécédents d'utilisation de prednisone sont autorisés mais doivent avoir été interrompus 2 semaines avant la mesure de base.
  3. Maladie active avec ≥2 articulations douloureuses et ≥2 articulations enflées dans 66/68 articulations et CRP ≥2,0 mg/L
  4. 18-80 ans
  5. Le sujet a donné son consentement écrit pour participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Maladie articulaire inflammatoire active actuelle autre que la PR.
  2. Troubles cardiaques, pulmonaires, du système nerveux, rénaux, hépatiques, endocriniens ou gastro-intestinaux importants et/ou non contrôlés ou PR grave qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation du patient.
  3. Malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes cervicaux in situ, des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau traités avec succès, sans signe de récidive ou de maladie métastatique depuis au moins 3 ans.
  4. Immunodéficience primaire ou secondaire (antécédents ou actuellement actif), y compris antécédents connus d'infection par le VIH.

  5. Femmes enceintes ou allaitantes.

    Pour les matières de la partie II, les critères d'exclusion suivants s'appliquent également :

  6. Femmes en âge de procréer ne voulant pas ou ne pouvant pas utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces selon ICH M3 (R2) pendant 28 jours avant et 3 mois après la fin de l'étude.
  7. Infection active (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) nécessitant un traitement i.v. anti-infectieux dans les 4 semaines, ou anti-infectieux oraux dans les 2 semaines précédant le départ.
  8. Tests positifs pour l'hépatite B (HBsAg ou HBV DNA), la sérologie de l'hépatite C ou le SARS-CoV2
  9. Antécédents d'infection par le zona au cours des 10 dernières années.
  10. Antécédents ou risque de thromboembolie veineuse ou de diverticulite.
  11. Antécédents de tuberculose positifs et/ou test Quantiferon positif.
  12. Hémoglobine <90 g/L.
  13. Nombre absolu de neutrophiles < 1500 cellules/uL.
  14. ASAT ou ALAT > 2,0 fois la limite supérieure de la normale.
  15. Risque élevé ou très élevé (≥ 5 %) de décès cardiovasculaire dans les 10 ans selon le SCOREx1,5.
  16. Nodules pulmonaires solides/sous-solides multiples accidentels de taille ≥ 6 mm, nodules pulmonaires solides accidentels uniques ≥ 8 mm.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Tofacitinib
Comprimé oral de tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 48 semaines
Médicament: Tofacitinib
Tofacitinib en ouvert pendant 48 semaines. Tous les sujets (les deux bras) reçoivent de la prednisone à partir de 20 mg QD avec une diminution pendant 6 semaines. Les patients présentant une réponse incomplète à 24 semaines passeront à un traitement combiné avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour + méthotrexate 20 mg par semaine jusqu'à la semaine 48.
Autres noms:
  • Xeljanz
Comparateur actif: Méthotrexate
Comprimé oral méthotrexate 2,5 mg : 8 comprimés en une dose (=20 mg) une fois par semaine pendant 48 semaines
Médicament: Méthotrexate
Méthotrexate en ouvert pendant 48 semaines. Tous les sujets (les deux bras) reçoivent de la prednisone à partir de 20 mg QD avec une diminution pendant 6 semaines. Les patients présentant une réponse incomplète à 24 semaines passeront à un traitement combiné avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour + méthotrexate 20 mg par semaine jusqu'à la semaine 48.
Autres noms:
  • métotrexat

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du score total de maladie interstitielle des anomalies pulmonaires par HRCT
Délai: Base de référence et 24 semaines
Le score total de maladie interstitielle sera calculé comme la moyenne de six scores de maladie interstitielle (niveaux anatomiques). Le score de maladie interstitielle de chaque niveau sera calculé comme la somme de l'étendue de cinq motifs parenchymateux différents (verre dépoli, réticulations, nid d'abeilles, consolidations et emphysème) mesurés en pourcentage de la surface du motif par rapport à la surface pulmonaire totale à un niveau anatomique spécifié.
Base de référence et 24 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de l'étendue de la maladie pulmonaire parenchymateuse selon le modèle HRCT
Délai: Base de référence et 24 semaines
L'étendue du motif parenchymateux séparé (verre dépoli/réticulations/peignage de miel/consolidations/emphysème) par HRCT mesuré en pourcentage de la surface du motif par rapport à la surface pulmonaire totale à six niveaux anatomiques différents.
Base de référence et 24 semaines
Modification de l'étendue de la maladie pulmonaire parenchymateuse selon le modèle HRCT
Délai: Base de référence et 48 semaines
L'étendue du motif parenchymateux séparé (verre dépoli/réticulations/peignage de miel/consolidations/emphysème) par HRCT mesuré en pourcentage de la surface du motif par rapport à la surface pulmonaire totale à six niveaux anatomiques différents.
Base de référence et 48 semaines
Modification de la capacité vitale forcée (CVF)
Délai: Base de référence et 24 semaines
La CVF sera mesurée par spirométrie. La proportion de patients avec CVF 24 semaines ≤ valeur initiale de CVF sera également calculée.
Base de référence et 24 semaines
Modification de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO)
Délai: Base de référence et 24 semaines

La DLCO sera mesurée selon le protocole standard et corrigée en fonction du taux d'hémoglobuline.

La capacité de diffusion divisée par le volume alvéolaire (DLCO/VA) sera également calculée.
Base de référence et 24 semaines
Changement de distance de marche (mètres)
Délai: Base de référence et 24 semaines
Test de marche de 6 minutes La capacité de diffusion divisée par le volume alvéolaire (DLCO/VA) sera également calculée.
Base de référence et 24 semaines
Modification de la saturation en oxygène du sang (SpO2) après 6 minutes de marche
Délai: Base de référence et 24 semaines
Test de marche de 6 minutes avec enregistrement de l'oxymétrie de pouls La capacité de diffusion divisée par le volume alvéolaire (DLCO/VA) sera également calculée.
Base de référence et 24 semaines
Résultat rapporté par le patient concernant les symptômes respiratoires et respiratoires
Délai: ligne de base, 24 et 48 semaines
Les résultats rapportés par les patients concernant les symptômes respiratoires et respiratoires seront évalués à l'aide du questionnaire respiratoire de Saint George.
ligne de base, 24 et 48 semaines
Score d'activité de la maladie de la polyarthrite rhumatoïde (DAS28-CRP)
Délai: départ, 12, 24 et 48 semaines

Le DAS28-CRP sera calculé comme suit : 0,56*√(TJC28) +0,28*√(SJC28)+0,014*PaGH+0,36*ln(CRP+1)+0,96.

TJC = nombre d'articulations douloureuses de 28, SJC = nombre d'articulations enflées de 28, CRP = taux de protéine c-réactive et PaGH = impact global rapporté par le patient de la maladie sur la santé sur une échelle VAS (0-100)
départ, 12, 24 et 48 semaines
Évaluation de la fonction physique rapportée par le patient (indice HAQ)
Délai: ligne de base, 24 et 48 semaines
Fonction rapportée par le patient évaluée par un questionnaire validé HAQ = questionnaire d'évaluation de la santé. L'évaluation donne une valeur/indice entre 0 et 3,0.
ligne de base, 24 et 48 semaines
Proportion de patients en rémission DAS polyarthrite rhumatoïde
Délai: 24 et 48 semaines
La rémission DAS28 est définie comme DAS28<2,6.
24 et 48 semaines
Fréquence des événements indésirables (EI)
Délai: ligne de base, 24 et 48 semaines
Le nombre d'EI par catégorie et d'EI graves sera calculé pour les différents groupes de traitement
ligne de base, 24 et 48 semaines
Activité globale de la maladie signalée par le patient
Délai: départ, 12, 24 et 48 semaines
Le patient a signalé l'impact global de la maladie sur la santé sur une échelle EVA (0-100 mm)
départ, 12, 24 et 48 semaines
Proportion de patients en polyarthrite rhumatoïde Rémission booléenne ACR-EULAR
Délai: 24 et 48 semaines
La rémission booléenne de la PR est définie comme suit : SJC, TJC, PaGH et CRP, tous ≤ 1. TJC = nombre d'articulations douloureuses de 28, SJC = nombre d'articulations enflées de 28 et PaGH = Le patient a rapporté l'impact global de la maladie sur la santé sur une échelle VAS (0-10)
24 et 48 semaines
Score d'activité clinique de la polyarthrite rhumatoïde (CDAI)
Délai: départ, 12, 24 et 48 semaines

Le score d'activité clinique de la maladie de la polyarthrite rhumatoïde (CDAI) est calculé comme suit : SJC + TJC + PaGH + PhGH.

TJC = nombre d'articulations douloureuses de 28, SJC = nombre d'articulations enflées de 28, PaGH = Le patient a signalé l'impact global de la maladie sur la santé sur une échelle VAS (0-10) et PhGH = évaluation par le médecin de l'impact global de la maladie sur la santé de patient sur une échelle EVA (0-10). Le CDAI varie de 0 à 76.
départ, 12, 24 et 48 semaines

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du profil d'activité cellulaire des échantillons cliniques
Délai: de base et 24 semaines
Sous-étude exploratoire : Fréquences (% des populations cellulaires totales) de sous-types de cellules immunitaires et stromales (définies par un ensemble central de marqueurs de surface cellulaire) isolées à partir de biopsies synoviales et d'échantillons de lavage broncho-alvéolaire et évaluées par cytométrie en flux
de base et 24 semaines
Modification du profil d'activité moléculaire des échantillons cliniques
Délai: Base de référence et 24 semaines

Sous-étude exploratoire : expression génique de tissus en vrac et de cellules triées de biopsies synoviales et d'échantillons de lavage broncho-alvéolaire par séquençage d'ARN. Niveaux de cytokines (IL-1β, IFN-α2, IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-10, IL-12p70, IL-17A, IL-18, IL-23 , et IL-33), chimiokines (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL17, CCL20, CXCL1, CXCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11) et facteurs de croissance (GM-CSF, PDGF et TGFbeta1) du liquide synovial , sang et lavage broncho-alvéolaire seront déterminés par dosage immunologique sur billes.

Des échantillons de gouttelettes de liquide clinique contenant des lipides et des protéines provenant de petites voies respiratoires seront prélevés sur une membrane à l'aide d'une nouvelle méthode non invasive - Particules dans l'air expiré (PExA) et analysés par spectrométrie de masse.
Base de référence et 24 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Vastra Gotaland Region

Collaborateurs

Göteborg University

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Anna-Karin H Ekwall, MD MSc PhD, The Sahlgrenska University Hospital and University of Gothenburg

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 novembre 2020

Achèvement primaire (Réel)

30 novembre 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

26 mars 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 mars 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 mars 2020

Première publication (Réel)

17 mars 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

23 mai 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 mai 2024

Dernière vérification

1 avril 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • EudraCT 2019-004179-38

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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