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Efectos de tofacitinib frente a metotrexato en la enfermedad pulmonar intersticial de la artritis reumatoide (PULMORA)

21 de mayo de 2024 actualizado por: Vastra Gotaland Region

Efectos de tofacitinib frente a metotrexato sobre los marcadores de actividad clínica y molecular de la enfermedad en las articulaciones y los pulmones en la artritis reumatoide temprana (PULMORA): un ensayo de fase IV aleatorizado, controlado, abierto, cegado por el evaluador

Las anomalías pulmonares están presentes hasta en el 60 % de los pacientes con artritis reumatoide (AR) temprana, y hasta el 10 % de los pacientes desarrollarán enfermedad pulmonar intersticial (EPI) clínica. Datos recientes indican que la inhibición de Janus quinasa es beneficiosa para esta manifestación extraarticular. Nuestro objetivo es determinar si tofacitinib es un tratamiento eficaz y seguro, en comparación con el metotrexato de referencia, para la EPI clínica y subclínica en pacientes con AR temprana. El estudio también explora los mecanismos de la enfermedad en los pulmones y las articulaciones para identificar posibles biomarcadores para el diagnóstico, el pronóstico y la respuesta al tratamiento de la AR-EPI.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Objetivos del estudio:

Objetivo primario: Efectos de tofacitinib en comparación con metotrexato sobre anomalías pulmonares intersticiales a las 24 semanas.

Objetivos secundarios: Efectos de tofacitinib en comparación con metotrexato sobre las anomalías y la función pulmonares, la actividad de la enfermedad de AR y las tasas de remisión y las medidas de resultado informadas por los pacientes en diferentes puntos temporales. Frecuencia de eventos adversos.

Objetivos exploratorios: Efectos de tofacitinib en comparación con metotrexato en los perfiles de actividad celular y molecular de muestras clínicas de articulaciones y pulmones.

Diseño del estudio:

Un ensayo de fase IV aleatorizado, controlado activamente, abierto, evaluador cegado, multicéntrico de 48 semanas. El diseño del estudio incluye un subestudio opcional que recolecta muestras de tejido mediante biopsias sinoviales guiadas por ultrasonido, lavado broncoalveolar y partículas en el aire exhalado (PExA).

Población de estudio e intervención:

Los pacientes con AR temprana no tratada con enfermedad activa y seropositiva serán elegibles para el cribado y la realización de tomografía computarizada de alta resolución (TCAR). Los sujetos con anomalías pulmonares que sugieran AR-ILD serán aleatorizados (1:1) para recibir 5 mg de tofacitinib dos veces al día (grupo 1) o 20 mg semanales de metotrexato como tratamiento estándar (grupo 2) durante 48 semanas. Todos los pacientes reciben prednisona con disminución gradual durante 6 semanas. Los pacientes con respuesta incompleta a las 24 semanas pasarán a la terapia combinada con tofacitinib+metotrexato (grupo 3). Se permitirán inyecciones intraarticulares de cortisona durante el estudio.

Se incluirán y examinarán 145 sujetos (parte 1), y aproximadamente 48 sujetos se asignarán aleatoriamente al tratamiento activo (parte 2).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

3

Fase

  • Fase 4

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Suecia
      • Stockholm, Suecia, 17176
        • Karolinska University Hospital, Department of Rheumatology
    • Skåne
      • Lund, Skåne, Suecia, 20502
        • Skåne University Hospital, Department of Rheumatology
    • Västra Götaland
      • Göteborg, Västra Götaland, Suecia, 41345
        • Clinical Rheumatology Research Center, The Sahlgrenska University Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 80 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Diagnóstico de artritis reumatoide (AR) seropositiva (es decir, presencia de FR y/o anticuerpos anti-CCP) según los criterios ACR/EULAR 2010 dentro de los 24 meses.
  2. Sin tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Se permite el historial de uso de prednisona, pero debería haberse interrumpido 2 semanas antes de la medición inicial.
  3. Enfermedad activa con ≥2 articulaciones dolorosas y ≥2 hinchadas en 66/68 articulaciones y CRP ≥2,0 mg/L
  4. 18-80 años
  5. El sujeto ha dado su consentimiento por escrito para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

  1. Enfermedad articular inflamatoria activa actual distinta de la AR.
  2. Enfermedad cardiaca, pulmonar, del sistema nervioso, renal, hepática, endocrina o gastrointestinal significativa y/o no controlada o AR grave que, en opinión del investigador, impediría la participación del paciente.
  3. Neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas de la piel tratados con éxito, sin evidencia de recurrencia o enfermedad metastásica durante al menos 3 años.
  4. Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa), incluidos los antecedentes conocidos de infección por VIH.

  5. Mujeres embarazadas o lactantes.

    Para las materias de la parte II también se aplican los siguientes criterios de exclusión:

  6. Mujeres en edad fértil que no deseen o no puedan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos según ICH M3 (R2) durante 28 días antes y 3 meses después del final del estudio.
  7. Infección activa (excluyendo infecciones fúngicas de los lechos ungueales) que requiere i.v. antiinfecciosos dentro de las 4 semanas, o antiinfecciosos orales dentro de las 2 semanas anteriores al inicio.
  8. Pruebas positivas para hepatitis B (HBsAg o HBV DNA), serología de hepatitis C o SARS-CoV2
  9. Antecedentes de infección por herpes zoster durante los últimos 10 años.
  10. Antecedentes o riesgo de tromboembolismo venoso o diverticulitis.
  11. Historia de tuberculosis positiva y/o prueba de Quantiferon positiva.
  12. Hemoglobina <90 g/L.
  13. Recuento absoluto de neutrófilos < 1500 células/uL.
  14. ASAT o ALAT >2,0 veces el límite superior de lo normal.
  15. Riesgo alto o muy alto (≥ 5%) de muerte cardiovascular en 10 años por SCOREx1,5.
  16. Múltiples nódulos pulmonares sólidos/subsólidos incidentales de tamaño ≥6 mm, nódulos pulmonares sólidos incidentales únicos ≥8 mm.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Único

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tofacitinib
Tableta oral de tofacitinib 5 mg dos veces al día durante 48 semanas
Droga: Tofacitinib
Tofacitinib de etiqueta abierta durante 48 semanas. Todos los sujetos (ambos brazos) reciben prednisona a partir de 20 mg QD con disminución gradual durante 6 semanas. Los pacientes con respuesta incompleta a las 24 semanas pasarán a la terapia combinada con tofacitinib 5 mg BID + metotrexato 20 mg semanalmente hasta la semana 48.
Otros nombres:
  • Xeljanz
Comparador activo: Metotrexato
Tableta oral de metotrexato de 2,5 mg: 8 tabletas en una dosis (=20 mg) una vez a la semana durante 48 semanas
Droga: Metotrexato
Metotrexato de etiqueta abierta durante 48 semanas. Todos los sujetos (ambos brazos) reciben prednisona a partir de 20 mg QD con disminución gradual durante 6 semanas. Los pacientes con respuesta incompleta a las 24 semanas pasarán a la terapia combinada con tofacitinib 5 mg BID + metotrexato 20 mg semanalmente hasta la semana 48.
Otros nombres:
  • metotrexato

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la puntuación total de enfermedad intersticial de anomalías pulmonares por TCAR
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas
La puntuación total de enfermedad intersticial se calculará como la media de seis (niveles anatómicos) puntuaciones de enfermedad intersticial. La puntuación de enfermedad intersticial de cada nivel se calculará como la suma de la extensión de cinco patrones parenquimatosos diferentes (vidrio esmerilado, reticulaciones, panal de abeja, consolidaciones y enfisema) medido como porcentaje del área del patrón respecto al área pulmonar total en un nivel anatómico específico.
Línea de base y 24 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la extensión de la enfermedad pulmonar parenquimatosa por patrón de TCAR
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas
La extensión del patrón parenquimatoso separado (vidrio esmerilado/reticulaciones/panal de abeja/consolidaciones/enfisema) por HRCT medida como porcentaje del área del patrón respecto al área pulmonar total en seis niveles anatómicos diferentes.
Línea de base y 24 semanas
Cambio en la extensión de la enfermedad pulmonar parenquimatosa por patrón de TCAR
Periodo de tiempo: Línea de base y 48 semanas
La extensión del patrón parenquimatoso separado (vidrio esmerilado/reticulaciones/panal de abeja/consolidaciones/enfisema) por HRCT medida como porcentaje del área del patrón respecto al área pulmonar total en seis niveles anatómicos diferentes.
Línea de base y 48 semanas
Cambio en la Capacidad Vital Forzada (FVC)
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas
La CVF se medirá mediante espirometría. También se calculará la proporción de pacientes con FVC 24wks ≤ FVC basal.
Línea de base y 24 semanas
Cambio en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO)
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas

La DLCO se medirá de acuerdo con el protocolo estándar y se corregirá para el nivel de hemoglobina.

También se calculará la capacidad de difusión dividida por el volumen alveolar (DLCO/VA).
Línea de base y 24 semanas
Cambio en la distancia a pie (metros)
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas
Prueba de caminata de 6 minutos También se calculará la capacidad de difusión dividida por el volumen alveolar (DLCO/VA).
Línea de base y 24 semanas
Cambio en la saturación de oxígeno en sangre (SpO2) después de caminar 6 minutos
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas
Prueba de caminata de 6 minutos con registro de oximetría de pulso También se calculará la capacidad de difusión dividida por el volumen alveolar (DLCO/VA).
Línea de base y 24 semanas
Resultado informado por el paciente de los síntomas respiratorios y de las vías respiratorias
Periodo de tiempo: línea de base, 24 y 48 semanas
Los resultados de los síntomas respiratorios y de las vías respiratorias informados por el paciente se evaluarán mediante el Cuestionario respiratorio de Saint George.
línea de base, 24 y 48 semanas
Puntuación de actividad de la enfermedad de la artritis reumatoide (DAS28-CRP)
Periodo de tiempo: línea de base, 12, 24 y 48 semanas

DAS28-CRP se calculará de la siguiente manera: 0,56*√(TJC28) +0,28*√(SJC28)+0,014*PaGH+0,36*ln(CRP+1)+0,96.

TJC = número de articulaciones dolorosas de 28, SJC = número de articulaciones inflamadas de 28, CRP = nivel de proteína c reactiva y PaGH = impacto global de la enfermedad en la salud informado por el paciente en una escala VAS (0-100)
línea de base, 12, 24 y 48 semanas
Evaluación de la función física informada por el paciente (índice HAQ)
Periodo de tiempo: línea de base, 24 y 48 semanas
Función informada por el paciente evaluada mediante un cuestionario validado HAQ = cuestionario de evaluación de la salud. La evaluación da un valor/índice entre 0 y 3,0.
línea de base, 24 y 48 semanas
Proporción de pacientes en remisión del DAS de artritis reumatoide
Periodo de tiempo: 24 y 48 semanas
La remisión de DAS28 se define como DAS28<2,6.
24 y 48 semanas
Frecuencia de eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: línea de base, 24 y 48 semanas
Se calculará el número de EA por categoría y EA graves para los diferentes grupos de tratamiento
línea de base, 24 y 48 semanas
Actividad global de la enfermedad informada por el paciente
Periodo de tiempo: línea de base, 12, 24 y 48 semanas
Paciente informó impacto global de la enfermedad en la salud en una escala VAS (0-100 mm)
línea de base, 12, 24 y 48 semanas
Proporción de pacientes en artritis reumatoide ACR-EULAR Remisión booleana
Periodo de tiempo: 24 y 48 semanas
La remisión booleana de AR se define como: SJC, TJC, PaGH y CRP, todas ≤1. TJC = número de articulaciones dolorosas de 28, SJC = número de articulaciones inflamadas de 28 y PaGH = impacto global de la enfermedad sobre la salud informado por el paciente en una escala VAS (0-10)
24 y 48 semanas
Puntuación de actividad de la enfermedad clínica de la artritis reumatoide (CDAI)
Periodo de tiempo: línea de base, 12, 24 y 48 semanas

La puntuación de actividad de la enfermedad clínica de la artritis reumatoide (CDAI) se calcula de la siguiente manera: SJC + TJC + PaGH + PhGH.

TJC = número de articulaciones dolorosas de 28, SJC = número de articulaciones inflamadas de 28, PaGH = impacto global de la enfermedad sobre la salud informado por el paciente en una escala VAS (0-10) y PhGH = evaluación médica del impacto global de la enfermedad sobre la salud de paciente en una escala EVA (0-10). CDAI varía de 0 a 76.
línea de base, 12, 24 y 48 semanas

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en el perfil de actividad celular de muestras clínicas
Periodo de tiempo: línea de base y 24 semanas
Subestudio exploratorio: frecuencias (% de la población celular total) de subtipos de células inmunes y de estroma (definidas por un conjunto básico de marcadores de superficie celular) aisladas de biopsias sinoviales y muestras de lavado broncoalveolar y evaluadas mediante citometría de flujo
línea de base y 24 semanas
Cambio en el perfil de actividad molecular de muestras clínicas
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas

Subestudio exploratorio: expresión génica de tejido a granel y células clasificadas de biopsias sinoviales y muestras de lavado broncoalveolar mediante secuenciación de ARN. Niveles de citoquinas (IL-1β, IFN-α2, IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-10, IL-12p70, IL-17A, IL-18, IL-23 , e IL-33), quimiocinas (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL17, CCL20, CXCL1, CXCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11) y factores de crecimiento (GM-CSF, PDGF y TGFbeta1) del líquido sinovial , la sangre y el lavado broncoalveolar se determinarán mediante inmunoensayo basado en perlas.

Las muestras de gotas de fluido clínico que contienen lípidos y proteínas de las vías respiratorias pequeñas se recolectarán en una membrana utilizando un método no invasivo novedoso: partículas en el aire exhalado (PExA) y se analizarán mediante espectrometría de masas.
Línea de base y 24 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Vastra Gotaland Region

Colaboradores

Göteborg University

Investigadores

  • Investigador principal: Anna-Karin H Ekwall, MD MSc PhD, The Sahlgrenska University Hospital and University of Gothenburg

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

7 de noviembre de 2020

Finalización primaria (Actual)

30 de noviembre de 2023

Finalización del estudio (Actual)

26 de marzo de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

5 de marzo de 2020

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de marzo de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

17 de marzo de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

23 de mayo de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de mayo de 2024

Última verificación

1 de abril de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • EudraCT 2019-004179-38

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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