Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Effekter av tofacitinib vs metotrexat på reumatoid artrit interstitiell lungsjukdom (PULMORA)

21 maj 2024 uppdaterad av: Vastra Gotaland Region

Effekter av tofacitinib vs metotrexat på kliniska och molekylära sjukdomsaktivitetsmarkörer i leder och lungor vid tidig reumatoid artrit (PULMORA) - en randomiserad, kontrollerad, öppen, bedömare-blind fas IV-studie

Pulmonella abnormiteter finns hos upp till 60 % av patienterna med tidig reumatoid artrit (RA), och upp till 10 % av patienterna kommer att utveckla klinisk interstitiell lungsjukdom (ILD). Nya data indikerar att hämning av Janus kinas är fördelaktigt för denna extraartikulära manifestation. Vårt mål är att avgöra om tofacitinib är en effektiv och säker behandling, jämfört med standardmetotrexat, för subklinisk och klinisk ILD hos patienter med tidig RA. Studien utforskar också sjukdomsmekanismer i lungor och leder för att identifiera potentiella biomarkörer för diagnos, prognos och svar på behandling av RA-ILD.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Studiemål:

Primärt mål: Effekter av tofacitinib jämfört med metotrexat på interstitiell lungabnormalitet vid 24 veckor.

Sekundära mål: Effekter av tofacitinib jämfört med metotrexat på lungavvikelser och funktion, RA-sjukdomsaktivitet och remissionsfrekvenser och patientrapporterade resultatmått vid olika tidpunkter. Frekvens av biverkningar.

Utforskande mål: Effekter av tofacitinib jämfört med metotrexat på cellulära och molekylära aktivitetsprofiler för kliniska prover från leder och lungor.

Studera design:

En randomiserad, aktivt kontrollerad, öppen, bedömarblind, multicenter 48 veckors fas IV-studie. Studiedesignen inkluderar en valfri delstudie som samlar in vävnadsprover med hjälp av ultraljudsstyrda synovialbiopsier, bronkoalveolär sköljning och partiklar i utandningsluft (PExA).

Studiepopulation och intervention:

Patienter med tidig obehandlad RA med aktiv och seropositiv sjukdom kommer att vara berättigade till screening och utförandet av högupplöst datortomografi (HRCT). Patienter med lungabnormaliteter som tyder på RA-ILD kommer att randomiseras (1:1) till tofacitinib 5 mg två gånger dagligen (grupp 1) eller standardmetotrexat 20 mg varje vecka (grupp 2) i 48 veckor. Alla patienter får prednison med nedtrappning i 6 veckor. Patienter med ofullständigt svar efter 24 veckor kommer att eskalera till kombinationsbehandling med tofacitinib+metotrexat (grupp 3). Intraartikulära injektioner av kortison kommer att tillåtas under studien.

145 försökspersoner kommer att inkluderas och screenas (del 1), och cirka 48 patienter kommer att randomiseras till aktiv behandling (del 2).

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

3

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Sverige
      • Stockholm, Sverige, 17176
        • Karolinska University Hospital, Department of Rheumatology
    • Skåne
      • Lund, Skåne, Sverige, 20502
        • Skåne University Hospital, Department of Rheumatology
    • Västra Götaland
      • Göteborg, Västra Götaland, Sverige, 41345
        • Clinical Rheumatology Research Center, The Sahlgrenska University Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 80 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Diagnos av seropositiv (d.v.s. närvaro av RF- och/eller anti-CCP-antikroppar) reumatoid artrit (RA) enligt ACR/EULAR 2010-kriterierna inom 24 månader.
  2. Ingen tidigare behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD). Historik med prednisonanvändning är tillåten men bör ha avbrutits 2 veckor före baslinjemätning.
  3. Aktiv sjukdom med ≥2 smärtsamma och ≥2 svullna leder i 66/68 leder och CRP ≥2,0 mg/L
  4. Ålder 18-80 år
  5. Försökspersonen har gett skriftligt samtycke till att delta i studien.

Exklusions kriterier:

  1. Aktuell aktiv inflammatorisk ledsjukdom annan än RA.
  2. Betydande och/eller okontrollerad hjärt-, lungsjukdom, nervsystem, njur-, lever-, endokrina eller gastrointestinala störningar eller svår RA som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta patientens deltagande.
  3. Malignitet under de senaste 5 åren, med undantag för framgångsrikt behandlat livmoderhalscancer in situ, basalcellscancer och skivepitelcancer i huden, utan tecken på återfall eller metastaserande sjukdom under minst 3 år.
  4. Primär eller sekundär immunbrist (historia av eller för närvarande aktiv), inklusive känd historia av HIV-infektion.

  5. Gravida eller ammande kvinnor.

    För ämnen i del II gäller även följande uteslutningskriterier:

  6. Kvinnor i fertil ålder som inte vill eller kan använda högeffektiva preventivmetoder enligt ICH M3 (R2) under 28 dagar före och 3 månader efter studiens slut.
  7. Aktiv infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) som kräver i.v. anti-infektionsmedel inom 4 veckor, eller orala anti-infektionsmedel inom 2 veckor före baslinjen.
  8. Positiva tester för hepatit B (HBsAg eller HBV DNA), hepatit C-serologi eller SARS-CoV2
  9. Historia av herpes zoster-infektion under de senaste 10 åren.
  10. Historik eller risk för venös tromboembolism eller divertikulit.
  11. Positiv tuberkuloshistoria och/eller positivt Quantiferon-test.
  12. Hemoglobin <90 g/L.
  13. Absolut antal neutrofiler < 1500 celler/uL.
  14. ASAT eller ALAT >2,0 gånger den övre normalgränsen.
  15. Hög eller mycket hög risk (≥ 5%) för kardiovaskulär död inom 10 år med SCOREx1,5.
  16. Flera tillfälliga solida/subsolida lungknölar av storlek ≥6 mm, enstaka tillfälliga solida lungknölar ≥8 mm.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Enda

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Tofacitinib
Oral tablett tofacitinib 5 mg två gånger dagligen i 48 veckor
Läkemedel: Tofacitinib
Open-label tofacitinib i 48 veckor. Alla försökspersoner (båda armarna) får prednison med början på 20 mg QD med nedtrappning i 6 veckor. Patienter med ofullständigt svar efter 24 veckor kommer att eskalera till kombinationsbehandling med tofacitinib 5 mg två gånger dagligen + metotrexat 20 mg varje vecka upp till vecka 48.
Andra namn:
  • Xeljanz
Aktiv komparator: Metotrexat
Oral tablett metotrexat 2,5 mg: 8 tabletter i en dos (=20 mg) en gång i veckan i 48 veckor
Läkemedel: Metotrexat
Open-label metotrexat i 48 veckor. Alla försökspersoner (båda armarna) får prednison med början på 20 mg QD med nedtrappning i 6 veckor. Patienter med ofullständigt svar efter 24 veckor kommer att eskalera till kombinationsbehandling med tofacitinib 5 mg två gånger dagligen + metotrexat 20 mg varje vecka upp till vecka 48.
Andra namn:
  • metotrexat

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändring av total interstitiell sjukdomspoäng av lungavvikelser genom HRCT
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
Totalt poängvärde för interstitiell sjukdom kommer att beräknas som medelvärdet av sex (anatomiska nivåer) poäng för interstitiell sjukdom. Varje nivås interstitiell sjukdomspoäng kommer att beräknas som summan av omfattningen av fem olika parenkymala mönster (slipat glas, retikulationer, honungskamning, konsolideringar och emfysem) mätt som procentandel av mönsterarea till total lungarea på en specificerad anatomisk nivå.
Baslinje och 24 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändring i omfattning av parenkymal lungsjukdom genom HRCT-mönster
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
Omfattningen av det separata parenkymala mönstret (malt glas/nätverk/honungskamning/konsolideringar/emfysem) med HRCT mätt som procent av mönsterarea till total lungarea på sex olika anatomiska nivåer.
Baslinje och 24 veckor
Förändring i omfattning av parenkymal lungsjukdom genom HRCT-mönster
Tidsram: Baslinje och 48 veckor
Omfattningen av det separata parenkymala mönstret (malt glas/nätverk/honungskamning/konsolideringar/emfysem) med HRCT mätt som procent av mönsterarea till total lungarea på sex olika anatomiska nivåer.
Baslinje och 48 veckor
Förändring i Forcerad Vital Capacity (FVC)
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
FVC kommer att mätas med spirometri. Andelen patienter med FVC 24wks ≤ FVC-baslinje kommer också att beräknas.
Baslinje och 24 veckor
Förändring i diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO)
Tidsram: Baslinje och 24 veckor

DLCO kommer att mätas enligt standardprotokoll och korrigeras för hemoglobulinnivå.

Diffusionskapacitet dividerat med alveolär volym (DLCO/VA) kommer också att beräknas.
Baslinje och 24 veckor
Förändring i gångavstånd (meter)
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
6-minuters gångtest. Diffusionskapacitet dividerat med alveolvolym (DLCO/VA) kommer också att beräknas.
Baslinje och 24 veckor
Förändring i blodets syremättnad (SpO2) efter 6 minuters promenad
Tidsram: Baslinje och 24 veckor
6-minuters gångtest med pulsoximetriregistrering. Diffusionskapacitet dividerat med alveolarvolym (DLCO/VA) kommer också att beräknas.
Baslinje och 24 veckor
Patienten rapporterade resultatet av andnings- och luftvägssymtom
Tidsram: baslinje, 24 och 48 veckor
Patientrapporterade resultat av andnings- och luftvägssymtom kommer att utvärderas med hjälp av Saint George's Respiratory Questionnaire.
baslinje, 24 och 48 veckor
Sjukdomsaktivitetspoäng för reumatoid artrit (DAS28-CRP)
Tidsram: baslinje, 12, 24 och 48 veckor

DAS28-CRP kommer att beräknas enligt följande: 0,56*√(TJC28) +0,28*√(SJC28)+0,014*PaGH+0,36*ln(CRP+1)+0,96.

TJC = antal ömma leder av 28, SJC = antal svullna leder av 28, CRP=c-reaktivt proteinnivå och PaGH=Patientrapporterad global påverkan av sjukdom på hälsan på en VAS-skala (0-100)
baslinje, 12, 24 och 48 veckor
Patientrapporterade hälsobedömning av fysisk funktion (HAQ-index)
Tidsram: baslinje, 24 och 48 veckor
Patientrapporterad funktion bedömd med ett validerat frågeformulär HAQ = hälsobedömningsfrågeformulär. Bedömningen ger ett värde/index mellan 0 - 3,0.
baslinje, 24 och 48 veckor
Andel patienter i reumatoid artrit DAS-remission
Tidsram: 24 och 48 veckor
DAS28-remission definieras som DAS28<2,6.
24 och 48 veckor
Frekvens av biverkningar (AE)
Tidsram: baslinje, 24 och 48 veckor
Antal AE per kategori och allvarlig AE kommer att beräknas för de olika behandlingsgrupperna
baslinje, 24 och 48 veckor
Patienten rapporterade global sjukdomsaktivitet
Tidsram: baslinje, 12, 24 och 48 veckor
Patient rapporterade global påverkan av sjukdom på hälsan på en VAS-skala (0-100 mm)
baslinje, 12, 24 och 48 veckor
Andel patienter i reumatoid artrit ACR-EULAR Boolean remission
Tidsram: 24 och 48 veckor
Boolean RA-remission definieras som: SJC, TJC, PaGH och CRP, alla ≤1. TJC = antal ömma leder av 28, SJC= antal svullna leder av 28 och PaGH=Patientrapporterad global påverkan av sjukdom på hälsan på en VAS-skala (0-10)
24 och 48 veckor
Klinisk sjukdomsaktivitetspoäng av reumatoid artrit (CDAI)
Tidsram: baslinje, 12, 24 och 48 veckor

Resultatet för klinisk sjukdomsaktivitet för reumatoid artrit (CDAI) beräknas enligt följande: SJC + TJC + PaGH + PhGH.

TJC = antal ömma leder av 28, SJC= antal svullna leder av 28, PaGH=Patientrapporterad global påverkan av sjukdom på hälsan på en VAS-skala (0-10) och PhGH=läkarbedömning av sjukdomens globala påverkan på hälsan patient på en VAS-skala (0-10). CDAI sträcker sig från 0 - 76.
baslinje, 12, 24 och 48 veckor

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändring i cellulär aktivitetsprofil för kliniska prover
Tidsram: baslinje och 24 veckor
Explorativ delstudie: Frekvenser (% av totala cellpopulationer) av subtyper av immun- och stromaceller (definierade av en kärnuppsättning cellytemarkörer) isolerade från synovialbiopsier och bronkoalveolära sköljprover och utvärderade med flödescytometri
baslinje och 24 veckor
Förändring i molekylär aktivitetsprofil för kliniska prover
Tidsram: Baslinje och 24 veckor

Explorativ delstudie: Genuttryck av bulkvävnad och sorterade celler från synovialbiopsier och bronkoalveolära sköljprover genom RNA-sekvensering. Nivåer av cytokiner (IL-1β, IFN-α2, IFN-y, TNF-α, IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-10, IL-12p70, IL-17A, IL-18, IL-23 och IL-33), kemokiner (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL17, CCL20, CXCL1, CXCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11) och tillväxtfaktorer (GM-CSF, PDGF och TGFovbeta1) , kommer blod- och bronkoalveolsköljning att bestämmas genom pärlbaserad immunanalys.

Kliniska vätskedroppar som innehåller lipider och proteiner från små luftvägar kommer att samlas in på ett membran med hjälp av en ny icke-invasiv metod - Partiklar i utandningsluft (PExA) och analyseras med masspektrometri.
Baslinje och 24 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Vastra Gotaland Region

Samarbetspartners

Göteborg University

Utredare

  • Huvudutredare: Anna-Karin H Ekwall, MD MSc PhD, The Sahlgrenska University Hospital and University of Gothenburg

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

7 november 2020

Primärt slutförande (Faktisk)

30 november 2023

Avslutad studie (Faktisk)

26 mars 2024

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

5 mars 2020

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

15 mars 2020

Första postat (Faktisk)

17 mars 2020

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

23 maj 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

21 maj 2024

Senast verifierad

1 april 2022

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • EudraCT 2019-004179-38

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera