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Entretien du panobinostat après une HSCT pour la LAM et le SMD à haut risque

14 février 2023 mis à jour par: Gesine Bug, Goethe University

Une étude randomisée et multicentrique de phase III pour évaluer l'efficacité du traitement d'entretien au panobinostat par rapport à la norme de soins après une allogreffe de cellules souches chez des patients atteints de LAM ou de SMD à haut risque (ETAL-4 / HOVON-145)

Le but de cet essai prospectif randomisé est de comparer le traitement d'entretien par panobinostat entrecoupé de perfusions de lymphocytes de donneur (DLI) versus l'approche standard de DLI préemptive seule chez des patients atteints de LAM/SMD à faible risque ayant favorablement reçu une GCSH allogénique suivie d'une prise de greffe, chimérisme du donneur et reconstitution hématopoïétique.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il a été démontré que la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) améliorait les résultats de la LMA et du SMD à faible risque chez les patients jeunes et âgés. Le régime de conditionnement à intensité réduite (RIC) a partiellement abrogé le problème de la toxicité liée au régime. Cependant, la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) reste une cause majeure de morbidité et de mortalité sans rechute. Malgré un fort effet greffe contre leucémie (GvL) après GCSH allogénique, le taux de rechute après transplantation chez les patients atteints de leucémie à faible risque est encore trop élevé, nécessitant de nouvelles approches pour exploiter la GvL de manière plus optimisée. De plus, la minimisation de la réaction GvHD reste un objectif important. Une stratégie intéressante peut être l'administration d'une thérapie épigénétique tôt après la GCSH afin d'optimiser l'effet GvL, de fournir un effet anti-leucémique direct et de contrôler la GvHD. Deux études de phase I/II précédentes ont suggéré que l'administration post-transplantation du panobinostat, inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC), pourrait être associée à un taux de rechute réduit, tout en permettant le contrôle de la GvHD. Sur la base de ces deux études, l'hypothèse du présent essai est que le panobinostat peut être un médicament efficace pour prévenir les rechutes en optimisant la GvL chez les patients atteints de SMD et de LAM présentant des caractéristiques à haut risque après HSCT, tout en réduisant la GvHD. Il a été conçu pour tester cette hypothèse dans un essai prospectif randomisé comparant la maintenance avec panobinostat entrecoupé de perfusions de lymphocytes de donneur (DLI) versus l'approche standard de DLI préemptif seul chez des patients atteints de LAM/SMD à faible risque ayant favorablement reçu une GCSH allogénique suivi de la prise de greffe, du chimérisme du donneur et de la reconstitution hématopoïétique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

52

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Augsburg, Allemagne
        • Klinikum Augsburg
      • Bonn, Allemagne
        • University Hospital Bonn
      • Dresden, Allemagne, 01307
        • Universtity Hospital Dresden
      • Frankfurt, Allemagne
        • University Hospital Frankfurt
      • Hamburg, Allemagne
        • University Hospital Hamburg-Eppendorf
      • Magdeburg, Allemagne, 39120
        • Otto-von-Guericke University
      • Mainz, Allemagne
        • Universitatsmedizin Mainz
      • Mannheim, Allemagne
        • Klinikum Mannheim
      • Marburg, Allemagne
        • Philipps-Universität Marburg
      • Münster, Allemagne
        • University Hospital Munster
      • Nürnberg, Allemagne, 90419
        • Klinikum Nürnberg Nord
    • Baden-Württemberg
      • Stuttgart, Baden-Württemberg, Allemagne, 70376
        • Robert Bosch Krankenhaus
    • Thüringen
      • Jena, Thüringen, Allemagne, 07747
        • University Hospital Jena
      • Leipzig, Thüringen, Allemagne, 04103
        • Universitatsklinikum Leipzig
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1081 HV
        • Amsterdam University Medical Center - VUMC
      • Groningen, Pays-Bas, 9713 GZ
        • University Medical Center Groningen
      • Maastricht, Pays-Bas
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Pays-Bas, 6500 HB
        • Radboud UMC
      • Rotterdam, Pays-Bas, 3015
        • Erasmus University Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients adultes (18-70 ans)

  • LAM (sauf leucémie aiguë promyélocytaire avec PML-RARA et LAM avec BCR-ABL1) selon la classification OMS 2016 avec des caractéristiques à haut risque définies par un ou plusieurs des critères suivants :

    • réfractaire ou en rechute après au moins un cycle de chimiothérapie standard
    • > 10 % de blastes de moelle osseuse au jour 14-21 du premier cycle d'induction
    • risque défavorable selon ELN 2017 stratification des risques par génétique (annexe 2) quel que soit le stade
    • secondaire à un SMD ou à une radio/chimiothérapie
    • MRD positif avant HSCT basé sur la cytométrie en flux ou la PCR

ou

  • MDS avec excès de blastes (MDS-EB) selon la classification OMS 2016, ou à haut risque ou à très haut risque selon IPSS-R

et

Première GCSH allogénique prévue dans les 4 à 6 prochaines semaines en utilisant l'un des donneurs, schémas thérapeutiques et stratégies de conditionnement suivants pour la prophylaxie GvHD :

  1. Frère ou sœur compatible ou donneur non apparenté compatible (c.-à-d. 10/10 ou 9/10 HLA-matched) ou donneur familial haploidentique

  2. Régimes de conditionnement :

    1. Conditionnement à intensité réduite :

un. Fludarabine/Melphalan b. Fludarabine/Busulfan2 (FB2) (2) Conditionnement myéloablatif :

  1. Fludarabine/Busulfan4 (FB4)
  2. Busulfan/Cyclophosphamide (BU/CY)
  3. Fludarabine/TBI 8 Gy
  4. Cyclophosphamide/TBI 12 Gy (3) Fludarabine/Cyclophosphamide/TBI 2 Gy en association avec le cyclophosphamide post-Tx (TP-CY) uniquement (4) Thiotépa/Busulfan/Fludarabine (TBF) dans le cadre d'une GCSH haploidentique uniquement (5) En cas de maladie active au GCSH, une chimiothérapie de rattrapage avant le conditionnement est autorisée

c. Stratégies pour la prophylaxie GvHD :

  1. Donneurs compatibles HLA :

    un. CSA + MMF +/- ATG b. CSA + MTX +/- ATG c. PT-CY + CSA

  2. Donneurs haploidentiques :

    d. PT-CY + CSA + MMF

    - Aucun antécédent de maladie cardiaque significative et absence de symptômes actifs, autrement documenté FE ventriculaire gauche ≥ 40 %

    - Consentement éclairé écrit pour l'inscription

    Critère d'exclusion:

    - Traitement préalable par un inhibiteur du DAC

    - Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du panobinostat

    • Anticorps VIH ou VHC positif
    • Trouble psychiatrique qui interfère avec la capacité de comprendre l'étude et de donner un consentement éclairé, et/ou impacte la participation à l'étude ou le suivi.
    • Patientes enceintes ou allaitantes
    • Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui est actuellement cliniquement significative ou nécessite actuellement une intervention active

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Panobinostat
Panobinostat 20 mg par voie orale trois fois par semaine toutes les deux semaines
Médicament: Panobinostat

Le panobinostat doit être pris par voie orale une fois chaque jour prévu à peu près à la même heure, avec ou sans nourriture. Chaque dose de panobinostat doit être prise avec une tasse d'eau.

Les gélules doivent être avalées entières. Si des vomissements surviennent au cours du traitement, aucune nouvelle dose n'est autorisée avant la prochaine dose programmée. Si une dose est oubliée le matin d'un jour de traitement prévu, la dose oubliée doit être prise le même jour dans les 12 heures. Après plus de 12 heures, la dose de ce jour doit être suspendue et le patient doit attendre pour prendre le panobinostat jusqu'au prochain jour de traitement prévu. Le patient doit ensuite poursuivre le traitement avec le schéma posologique initial.

Le panobinostat sera administré à une dose de 20 mg trois fois par semaine (TIW) toutes les deux semaines et sera dosé sur une échelle plate de mg/jour et non en fonction du poids ou de la surface corporelle.

Panobinostat sera délivré sous forme de gélule de 20 mg ou de deux gélules de 10 mg.

Autres noms:
  • Farydak
Aucune intervention: Norme de soins
Traitement selon les normes locales

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie globale (SG)
Délai: 5 années
La SG est mesurée de la date de randomisation à la date du décès ou à la date du dernier suivi. Les observations des patients vivants au dernier suivi seront censurées à la date du dernier suivi.
5 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans événement (EFS)
Délai: 5 années
L'EFS est définie comme l'intervalle de temps entre la randomisation et la rechute du SMD ou de la LAM, tout traitement de la rechute moléculaire (à l'exception de l'IDD) ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. Les observations des patients sans aucun événement seront censurées au moment du dernier suivi.
5 années
Survie sans maladie (DFS)
Délai: 5 années
La SSM est définie comme l'intervalle de temps entre la randomisation et la rechute du SMD ou de la LAM, ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. Les observations des patients sans aucun événement seront censurées au moment du dernier suivi.
5 années
Incidence cumulée des rechutes hématologiques
Délai: 5 années
La durée de la rémission est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la rechute (y compris tout traitement (à l'exception de l'IDD) de la rechute moléculaire). Le décès en rémission complète (CR) est considéré comme un événement concurrent pour la rechute. Les patients pour lesquels aucune rechute ni aucun décès en RC n'a été observé seront censurés à la date du dernier suivi.
5 années
Incidence cumulée, durée et cause de mortalité sans rechute (MRN)
Délai: 5 années
Le temps jusqu'à la NRM est défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès en RC quelle qu'en soit la cause. La rechute est considérée comme un événement concurrent pour la GRN. Les patients pour lesquels aucun décès en RC ni rechute n'ont été observés seront censurés à la date du dernier suivi.
5 années
Incidence cumulée de l'apparition ou de l'aggravation d'une GvHD aiguë de grade III-IV
Délai: 5 années
L'incidence cumulée de l'apparition ou de l'aggravation d'une GvHD aiguë de grade III-IV est calculée comme le nombre de patients qui ont récemment présenté une GvHD aiguë de grade III-IV après randomisation ou dont la GvHD aiguë de grade inférieur préexistante aggravée au grade 3 ou 4 divisé par tous les patients de l'analyse ensemble. L'incidence cumulée est calculée séparément pour chaque bras.
5 années
Incidence cumulée et degré maximal de gravité de la GvHD chronique nécessitant un traitement systémique dans l'année suivant la GCSH
Délai: 1 an

La GvHD aiguë et chronique sera classée selon les critères consensuels des NIH. En cas de GvHD chronique, les formulaires d'évaluation fournis par le NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host-Disease doivent être utilisés.

Le délai jusqu'à la GvHD chronique nécessitant un traitement systémique est défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la date du premier diagnostic de GvHD chronique nécessitant un traitement systémique. La rechute et le décès en RC sans GvHD chronique nécessitant un traitement systémique sont considérés comme des événements concurrents. Les patients pour lesquels aucune GvHD chronique, ni rechute, ni décès en RC n'a été observé seront censurés à la date du dernier suivi.
1 an
Pourcentage de patients sans traitement immunosuppresseur systémique un et deux ans après la GCSH
Délai: 2 années
Le pourcentage de patients qui ne reçoivent pas de traitement immunosuppresseur systémique est calculé comme le nombre de patients qui ne reçoivent pas de traitement immunosuppresseur systémique au moment respectif divisé par le nombre total de patients dans l'ensemble d'analyse multiplié par 100. Le pourcentage est calculé séparément pour chaque bras.
2 années
Pourcentage de patients ayant terminé le traitement à l'étude d'un an et durée de l'administration du panobinostat chez les patients qui interrompent prématurément le traitement à l'étude
Délai: 1 an

Le pourcentage de patients ayant terminé le traitement de l'étude d'un an est calculé comme le nombre de patients ayant terminé le traitement de l'étude d'un an divisé par le nombre total de patients dans l'ensemble d'analyse multiplié par 100. Le pourcentage est calculé pour le bras panobinostat uniquement.

La durée de l'administration du panobinostat est calculée à partir de la date de la première dose administrée du médicament à l'étude jusqu'à la date de la dernière dose administrée du médicament à l'étude.
1 an
Pourcentage de patients avec une conversion de la maladie résiduelle minimale (MRM) de la ligne de base à 6 mois après la GCSH
Délai: 6 mois

Le pourcentage de patients avec une conversion MRD de la ligne de base à 6 mois après la GCSH est calculé comme le nombre de patients qui étaient positifs à la MRD à la ligne de base et négatifs à la MRD 6 mois après la GCSH divisé par le nombre de patients qui étaient positifs à la MRD à la ligne de base.

Les patients dont la MRM était négative au départ ne seront pas pris en compte dans ce critère d'évaluation.
6 mois
QVLS rapportée par les patients pendant le traitement d'entretien au panobinostat
Délai: 4 années
La qualité de vie liée à la santé déclarée par les patients sera évaluée à l'aide du questionnaire générique sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer.
4 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Goethe University

Collaborateurs

Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Polish Adult Leukemia Group
Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

24 juillet 2018

Achèvement primaire (Réel)

13 février 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

13 février 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 mars 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 mars 2020

Première publication (Réel)

30 mars 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

16 février 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 février 2023

Dernière vérification

1 février 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ETAL-4 / HOVON-145

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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