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Manutenção do panobinostat após HSCT para AML e MDS de alto risco

14 de fevereiro de 2023 atualizado por: Gesine Bug, Goethe University

Um estudo randomizado e multicêntrico de fase III para avaliar a eficácia da terapia de manutenção com panobinostat versus padrão de tratamento após transplante alogênico de células-tronco em pacientes com LMA ou SMD de alto risco (ETAL-4 / HOVON-145)

O objetivo deste estudo prospectivo randomizado é comparar o tratamento de manutenção com panobinostat intercalado com infusões de linfócitos de doadores (DLI) versus a abordagem padrão de DLI preventivo sozinho em pacientes com LMA/SMD de baixo risco que receberam favoravelmente um HSCT alogênico seguido de enxerto, quimerismo do doador e reconstituição hematopoiética.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Foi demonstrado que o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) melhora o resultado de LMA e SMD de baixo risco em pacientes mais jovens e mais velhos. O regime de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) anulou parcialmente o problema da toxicidade relacionada ao regime. No entanto, a doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade sem recidiva. Apesar de um forte efeito enxerto versus leucemia (GvL) após o HSCT alogênico, a taxa de recaída após o transplante em pacientes com leucemia de baixo risco ainda é muito alta, necessitando de novas abordagens para explorar o GvL de maneira mais otimizada. Além disso, minimizar a reação GvHD continua sendo um objetivo importante. Uma estratégia atraente pode ser a administração de terapia epigenética logo após o HSCT para otimizar o efeito GvL, fornecer um efeito antileucêmico direto e controlar o GvHD. Dois estudos anteriores de fase I/II sugeriram que a administração pós-transplante do inibidor da histona desacetilase (HDAC) panobinostat pode estar associada a uma taxa de recaída reduzida, enquanto permite o controle do GvHD. Com base nesses dois estudos, a hipótese do presente estudo é que o panobinostat pode ser um medicamento eficaz na prevenção da recaída, otimizando o GvL em pacientes com MDS e AML com características de alto risco após o HSCT, ao mesmo tempo em que reduz o GvHD. Ele foi projetado para testar essa hipótese em um estudo prospectivo randomizado comparando a manutenção com panobinostat intercalado com infusões de linfócitos de doadores (DLI) versus a abordagem padrão de DLI preventiva isoladamente em pacientes com LMA/SMD de baixo risco que receberam favoravelmente um HSCT alogênico seguido de enxerto, quimerismo do doador e reconstituição hematopoiética.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

52

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Augsburg, Alemanha
        • Klinikum Augsburg
      • Bonn, Alemanha
        • University Hospital Bonn
      • Dresden, Alemanha, 01307
        • Universtity Hospital Dresden
      • Frankfurt, Alemanha
        • University Hospital Frankfurt
      • Hamburg, Alemanha
        • University Hospital Hamburg-Eppendorf
      • Magdeburg, Alemanha, 39120
        • Otto-von-Guericke University
      • Mainz, Alemanha
        • Universitätsmedizin Mainz
      • Mannheim, Alemanha
        • Klinikum Mannheim
      • Marburg, Alemanha
        • Philipps-Universität Marburg
      • Münster, Alemanha
        • University Hospital Munster
      • Nürnberg, Alemanha, 90419
        • Klinikum Nürnberg Nord
    • Baden-Württemberg
      • Stuttgart, Baden-Württemberg, Alemanha, 70376
        • Robert Bosch Krankenhaus
    • Thüringen
      • Jena, Thüringen, Alemanha, 07747
        • University Hospital Jena
      • Leipzig, Thüringen, Alemanha, 04103
        • Universitätsklinikum Leipzig
  • Holanda
      • Amsterdam, Holanda, 1081 HV
        • Amsterdam University Medical Center - VUMC
      • Groningen, Holanda, 9713 GZ
        • University Medical Center Groningen
      • Maastricht, Holanda
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Holanda, 6500 HB
        • Radboud UMC
      • Rotterdam, Holanda, 3015
        • Erasmus University Medical Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 70 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Pacientes adultos (18-70 anos de idade)

  • LMA (exceto leucemia promielocítica aguda com PML-RARA e LMA com BCR-ABL1) de acordo com a classificação da OMS 2016 com características de alto risco definidas como um ou mais dos seguintes critérios:

    • refratário ou recidivante após pelo menos um ciclo de quimioterapia padrão
    • > 10% de blastos de medula óssea no dia 14-21 do primeiro ciclo de indução
    • risco adverso de acordo com a estratificação de risco ELN 2017 por genética (Apêndice 2), independentemente do estágio
    • secundária a SMD ou radio/quimioterapia
    • MRD positivo antes do HSCT baseado em citometria de fluxo ou PCR

ou

  • MDS com excesso de blastos (MDS-EB) de acordo com a classificação da OMS 2016, ou de alto risco ou risco muito alto de acordo com IPSS-R

e

Primeiro HSCT alogênico programado para as próximas 4-6 semanas usando um dos seguintes doadores, regimes de condicionamento e estratégias para profilaxia de GvHD:

  1. Irmão compatível ou doador não aparentado compatível (ou seja, 10/10 ou 9/10 compatível com HLA) ou doador familiar haploidêntico

  2. Regimes de condicionamento:

    1. Condicionamento de intensidade reduzida:

a. Fludarabina/Melfalano b. Fludarabina/Busulfan2 (FB2) (2) Condicionamento mieloablativo:

  1. Fludarabina/Busulfano4 (FB4)
  2. Busulfan/Ciclofosfamida (BU/CY)
  3. Fludarabina/TBI 8 Gy
  4. Ciclofosfamida/TBI 12 Gy (3) Fludarabina/Ciclofosfamida/TBI 2 Gy em combinação apenas com ciclofosfamida pós-Tx (TP-CY) (4) Tiotepa/Busulfano/Fludarabina (TBF) apenas no contexto de um HSCT haploidêntico (5) Em caso de doença ativa no TCTH, quimioterapia de resgate antes do condicionamento é permitida

c. Estratégias para profilaxia de GvHD:

  1. Doadores compatíveis com HLA:

    a. CSA + MMF +/- ATG b. CSA + MTX +/- ATG c. PT-CY + CSA

  2. Doadores haploidênticos:

    d. PT-CY + CSA + MMF

    - Sem história de doença cardíaca significativa e ausência de sintomas ativos, caso contrário documentada FE ventricular esquerda ≥ 40%

    - Consentimento informado por escrito para registro

    Critério de exclusão:

    - Tratamento prévio com um inibidor DAC

    - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do panobinostat

    • Anticorpo HIV ou HCV positivo
    • Transtorno psiquiátrico que interfere na capacidade de entender o estudo e dar consentimento informado e/ou afeta a participação ou acompanhamento do estudo.
    • Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando
    • História de outra malignidade primária que atualmente é clinicamente significativa ou atualmente requer intervenção ativa

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Panobinostat
Panobinostat 20 mg oral três vezes por semana a cada duas semanas
Medicamento: Panobinostat

Panobinostat deve ser tomado por via oral uma vez em cada dia programado, aproximadamente no mesmo horário, com ou sem alimentos. Cada dose de panobinostat deve ser tomada com um copo de água.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras. Se ocorrerem vómitos durante o tratamento, não é permitida a repetição da dose antes da próxima dose programada. Se uma dose for esquecida durante a manhã em um dia de tratamento agendado, a dose esquecida deve ser tomada no mesmo dia dentro de 12 horas. Após mais de 12 horas, a dose daquele dia deve ser suspensa e o paciente deve esperar para tomar panobinostat até o próximo dia de tratamento programado. O paciente deve então continuar o tratamento com o esquema posológico original.

Panobinostat será administrado em uma dose de 20 mg três vezes por semana (TIW) a cada duas semanas e será administrado em uma escala plana de mg/dia e não por peso ou área de superfície corporal.

Panobinostat será dispensado na forma de uma cápsula de 20 mg ou de duas cápsulas de 10 mg.

Outros nomes:
  • Farydak
Sem intervenção: Padrão de atendimento
Tratamento de acordo com as normas locais

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevida global (OS)
Prazo: 5 anos
A OS é medida a partir da data de randomização até a data da morte ou data do último acompanhamento. As observações de pacientes vivos no último acompanhamento serão censuradas na data do último acompanhamento.
5 anos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevida livre de eventos (EFS)
Prazo: 5 anos
EFS é definido como o intervalo de tempo desde a randomização até a recaída de MDS ou AML, qualquer tratamento de recaída molecular (exceto DLI) ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. As observações de pacientes sem nenhum evento serão censuradas no momento do último acompanhamento.
5 anos
Sobrevida livre de doença (DFS)
Prazo: 5 anos
DFS é definido como intervalo de tempo desde a randomização até a recaída de MDS ou AML, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. As observações de pacientes sem nenhum evento serão censuradas no momento do último acompanhamento.
5 anos
Incidência cumulativa de recidiva hematológica
Prazo: 5 anos
A duração da remissão é definida como o tempo desde a randomização até a recaída (incluindo qualquer tratamento (exceto DLI) de recaída molecular). A morte em remissão completa (RC) é considerada como evento concorrente à recaída. Os pacientes para os quais não foi observada recidiva nem morte na RC serão censurados na data do último acompanhamento.
5 anos
Incidência cumulativa, tempo e causa de mortalidade sem recaída (NRM)
Prazo: 5 anos
O tempo para NRM é definido como o tempo desde a randomização até a morte em CR por qualquer causa. A recaída é considerada um evento concorrente para o NRM. Os pacientes para os quais nenhuma morte em CR ou recidiva foi observada serão censurados na data do último acompanhamento.
5 anos
Incidência cumulativa de novo início ou agravamento de GvHD aguda grau III-IV
Prazo: 5 anos
A incidência cumulativa de novo início ou agravamento de GvHD aguda grau III-IV é calculada como o número de pacientes que experimentaram recentemente GvHD aguda grau III-IV após a randomização ou cujo GvHD agudo de grau inferior preexistente agravou para grau 3 ou 4 dividido por todos os pacientes na análise definir. A incidência cumulativa é calculada separadamente para cada braço.
5 anos
Incidência cumulativa e grau máximo de gravidade da DECH crônica que requer tratamento sistêmico dentro de um ano após o TCTH
Prazo: 1 ano

O GvHD agudo e crônico será classificado de acordo com os critérios de consenso do NIH. No caso de GvHD crônica, devem ser usados ​​os formulários de avaliação fornecidos pelo NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host-Doese.

O tempo para GvHD crônica que requer tratamento sistêmico é definido desde a randomização até a data do primeiro diagnóstico de GvHD crônica que requer tratamento sistêmico. Recaída e morte em CR sem GvHD crônica que requer tratamento sistêmico são considerados eventos concorrentes. Os pacientes para os quais não foi observada GvHD crônica, nem recidiva, nem morte em RC serão censurados na data do último acompanhamento.
1 ano
Porcentagem de pacientes que estão livres de terapia imunossupressora sistêmica em um e dois anos após o TCTH
Prazo: 2 anos
A porcentagem de pacientes livres de terapia imunossupressora sistêmica é calculada como o número de pacientes livres de terapia imunossupressora sistêmica no respectivo ponto de tempo dividido pelo número total de pacientes no conjunto de análise multiplicado por 100. A porcentagem é calculada separadamente para cada braço.
2 anos
Porcentagem de pacientes que completaram o tratamento do estudo de um ano e duração da administração de panobinostat em pacientes que descontinuaram o tratamento do estudo prematuramente
Prazo: 1 ano

A porcentagem de pacientes que completam o tratamento de estudo de um ano é calculada como o número de pacientes que completam o tratamento de estudo de um ano dividido pelo número total de pacientes no conjunto de análise multiplicado por 100. A porcentagem é calculada apenas para o braço do panobinostat.

A duração da administração de panobinostat é calculada a partir da data da primeira dose administrada da medicação do estudo até a data da última dose administrada da medicação do estudo.
1 ano
Porcentagem de pacientes com conversão de doença residual mínima (DRM) desde o início até 6 meses após o TCTH
Prazo: 6 meses

A porcentagem de pacientes com conversão de MRD desde o início até 6 meses após o HSCT é calculada como o número de pacientes que eram MRD positivos no início do estudo e são MRD negativos em 6 meses após o HSCT dividido pelo número de pacientes que eram MRD positivos no início do estudo.

Os pacientes que eram MRD negativos no início do estudo não serão considerados neste parâmetro.
6 meses
QVRS relatada pelo paciente durante a terapia de manutenção com panobinostat
Prazo: 4 anos
A qualidade de vida relacionada à saúde relatada pelo paciente será avaliada usando o questionário de qualidade de vida genérico da 'Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer'.
4 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Goethe University

Colaboradores

Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Polish Adult Leukemia Group
Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

24 de julho de 2018

Conclusão Primária (Real)

13 de fevereiro de 2023

Conclusão do estudo (Real)

13 de fevereiro de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

21 de março de 2019

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

26 de março de 2020

Primeira postagem (Real)

30 de março de 2020

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

16 de fevereiro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

14 de fevereiro de 2023

Última verificação

1 de fevereiro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • ETAL-4 / HOVON-145

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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