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Panobinostat-Erhaltung nach HSCT für Hochrisiko-AML und MDS

14. Februar 2023 aktualisiert von: Gesine Bug, Goethe University

Eine randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Panobinostat-Erhaltungstherapie im Vergleich zum Behandlungsstandard nach allogener Stammzelltransplantation bei Patienten mit AML oder MDS mit hohem Risiko (ETAL-4 / HOVON-145)

Ziel dieser prospektiven randomisierten Studie ist es, die Erhaltungstherapie mit Panobinostat, unterbrochen von Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) mit dem Standardansatz einer präventiven DLI allein bei Patienten mit AML/MDS mit geringem Risiko zu vergleichen, die günstigerweise eine allogene HSCT mit anschließender Transplantation erhalten haben. Spenderchimärismus und hämatopoetische Rekonstitution.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es wurde gezeigt, dass die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) das Ergebnis von AML und MDS mit geringem Risiko sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Patienten verbessert. Konditionierungsregime mit reduzierter Intensität (RIC) haben das Problem der mit dem Regime verbundenen Toxizität teilweise beseitigt. Die Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) bleibt jedoch eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität ohne Rückfall. Trotz eines starken Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effekts nach allogener HSZT ist die Rückfallrate nach Transplantation bei Leukämiepatienten mit geringem Risiko immer noch zu hoch, was neue Ansätze erfordert, um GvL optimierter zu nutzen. Darüber hinaus bleibt die Minimierung der GvHD-Reaktion ein wichtiges Ziel. Eine attraktive Strategie könnte die Verabreichung einer epigenetischen Therapie früh nach HSZT sein, um den GvL-Effekt zu optimieren, eine direkte antileukämische Wirkung bereitzustellen und GvHD zu kontrollieren. Zwei vorangegangene Phase-I/II-Studien deuteten darauf hin, dass die Verabreichung des Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmers Panobinostat nach der Transplantation mit einer reduzierten Schubrate verbunden sein kann, während gleichzeitig eine Kontrolle der GvHD ermöglicht wird. Basierend auf diesen beiden Studien lautet die Hypothese der vorliegenden Studie, dass Panobinostat ein wirksames Medikament zur Rückfallprävention sein kann, indem es die GvL bei MDS- und AML-Patienten mit Hochrisikomerkmalen nach HSZT optimiert und gleichzeitig die GvHD reduziert. Es wurde entwickelt, um diese Hypothese in einer prospektiven, randomisierten Studie zu testen, in der die Erhaltungstherapie mit Panobinostat, unterbrochen von Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI), mit dem Standardansatz einer präemptiven DLI allein bei Patienten mit AML/MDS mit geringem Risiko verglichen wird, die eine allogene HSZT positiv erhalten haben gefolgt von Transplantation, Donor-Chimärismus und hämatopoetischer Rekonstitution.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

52

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Augsburg, Deutschland
        • Klinikum Augsburg
      • Bonn, Deutschland
        • University Hospital Bonn
      • Dresden, Deutschland, 01307
        • Universtity Hospital Dresden
      • Frankfurt, Deutschland
        • University Hospital Frankfurt
      • Hamburg, Deutschland
        • University Hospital Hamburg-Eppendorf
      • Magdeburg, Deutschland, 39120
        • Otto-von-Guericke University
      • Mainz, Deutschland
        • Universitätsmedizin Mainz
      • Mannheim, Deutschland
        • Klinikum Mannheim
      • Marburg, Deutschland
        • Philipps-Universitat Marburg
      • Münster, Deutschland
        • University Hospital Münster
      • Nürnberg, Deutschland, 90419
        • Klinikum Nürnberg Nord
    • Baden-Württemberg
      • Stuttgart, Baden-Württemberg, Deutschland, 70376
        • Robert Bosch Krankenhaus
    • Thüringen
      • Jena, Thüringen, Deutschland, 07747
        • University Hospital Jena
      • Leipzig, Thüringen, Deutschland, 04103
        • Universitatsklinikum Leipzig
  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande, 1081 HV
        • Amsterdam University Medical Center - VUMC
      • Groningen, Niederlande, 9713 GZ
        • University Medical Center Groningen
      • Maastricht, Niederlande
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Niederlande, 6500 HB
        • Radboud UMC
      • Rotterdam, Niederlande, 3015
        • Erasmus University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene Patienten (18-70 Jahre)

  • AML (außer akuter Promyelozytenleukämie mit PML-RARA und AML mit BCR-ABL1) gemäß WHO-Klassifikation 2016 mit Hochrisikomerkmalen, definiert als eines oder mehrere der folgenden Kriterien:

    • refraktär oder rezidiviert nach mindestens einem Zyklus einer Standard-Chemotherapie
    • > 10 % Knochenmarkblasten an Tag 14-21 des ersten Induktionszyklus
    • unerwünschtes Risiko gemäß ELN 2017 Risikostratifizierung nach Genetik (Anhang 2) unabhängig vom Stadium
    • sekundär zu MDS oder Radio-/Chemotherapie
    • MRD-positiv vor HSCT basierend auf Durchflusszytometrie oder PCR

oder

  • MDS mit Blastenexzess (MDS-EB) nach WHO-Klassifikation 2016 oder High-Risk oder Very-High-Risk nach IPSS-R

Und

Erste allogene HSZT innerhalb der nächsten 4-6 Wochen geplant mit einem der folgenden Spender, Konditionierungsschemata und Strategien zur GvHD-Prophylaxe:

  1. Passendes Geschwisterkind oder passender nicht verwandter Spender (d.h. 10/10 oder 9/10 HLA-matched) oder haploidentischer Familienspender

  2. Konditionierungsschemata:

    1. Konditionierung mit reduzierter Intensität:

A. Fludarabin/Melphalan b. Fludarabin/Busulfan2 (FB2) (2) Myeloablative Konditionierung:

  1. Fludarabin/Busulfan4 (FB4)
  2. Busulfan/Cyclophosphamid (BU/CY)
  3. Fludarabin/TBI 8 Gy
  4. Cyclophosphamid/TBI 12 Gy (3) Fludarabin/Cyclophosphamid/TBI 2 Gy nur in Kombination mit Post-Tx Cyclophosphamid (TP-CY) (4) Thiotepa/Busulfan/Fludarabin (TBF) nur im Rahmen einer haploidentischen HSZT (5) Im Falle einer aktiven Erkrankung bei HSCT ist eine Salvage-Chemotherapie vor der Konditionierung zulässig

C. Strategien zur GvHD-Prophylaxe:

  1. HLA-abgestimmte Spender:

    A. CSA + MMF +/- ATG b. CSA + MTX +/- ATG c. PT-CY + CSA

  2. Haploidentische Spender:

    D. PT-CY + CSA + MMF

    - Keine signifikante Herzerkrankung in der Vorgeschichte und Fehlen aktiver Symptome, ansonsten dokumentierte linksventrikuläre EF ≥ 40 %

    - Schriftliche Einverständniserklärung zur Registrierung

    Ausschlusskriterien:

    - Vorherige Behandlung mit einem DAC-Hemmer

    - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Panobinostat

    • HIV- oder HCV-Antikörper positiv
    • Psychiatrische Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, die Studie zu verstehen und eine Einverständniserklärung abzugeben, und/oder die Teilnahme an der Studie oder die Nachsorge beeinträchtigt.
    • Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
    • Geschichte einer anderen primären Malignität, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Panobinostat
Panobinostat 20 mg p.o. dreimal wöchentlich jede zweite Woche
Arzneimittel: Panobinostat

Panobinostat sollte einmal an jedem vorgesehenen Tag etwa zur gleichen Zeit entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Jede Panobinostat-Dosis sollte mit einer Tasse Wasser eingenommen werden.

Die Kapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Wenn während der Behandlung Erbrechen auftritt, darf vor der nächsten planmäßigen Dosis keine erneute Dosis verabreicht werden. Wenn an einem geplanten Behandlungstag morgens eine Dosis vergessen wird, sollte die vergessene Dosis am selben Tag innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden. Nach mehr als 12 Stunden sollte die Tagesdosis ausgesetzt werden und der Patient sollte mit der Einnahme von Panobinostat bis zum nächsten planmäßigen Behandlungstag warten. Der Patient sollte dann die Behandlung mit dem ursprünglichen Dosierungsschema fortsetzen.

Panobinostat wird in einer Dosis von 20 mg dreimal wöchentlich (TIW) jede zweite Woche verabreicht und wird auf einer pauschalen Skala von mg/Tag und nicht nach Gewicht oder Körperoberfläche dosiert.

Panobinostat wird als 20-mg-Kapsel oder als zwei 10-mg-Kapseln abgegeben.

Andere Namen:
  • Farydak
Kein Eingriff: Pflegestandard
Behandlung nach ortsüblichen Standards

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 5 Jahre
Das OS wird vom Datum der Randomisierung bis zum Todesdatum oder Datum der letzten Nachbeobachtung gemessen. Beobachtungen von Patienten, die bei der letzten Nachuntersuchung am Leben waren, werden zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung zensiert.
5 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: 5 Jahre
EFS ist definiert als das Zeitintervall von der Randomisierung bis zum Rückfall von MDS oder AML, jeglicher Behandlung eines molekularen Rückfalls (außer DLI) oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt. Beobachtungen von Patienten ohne jegliches Ereignis werden zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung zensiert.
5 Jahre
Krankheitsfreies Überleben (DFS)
Zeitfenster: 5 Jahre
DFS ist definiert als Zeitintervall von der Randomisierung bis zum Rückfall von MDS oder AML oder zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt. Beobachtungen von Patienten ohne jegliches Ereignis werden zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung zensiert.
5 Jahre
Kumulative Inzidenz hämatologischer Rückfälle
Zeitfenster: 5 Jahre
Die Remissionsdauer ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Rezidiv (einschließlich jeglicher Behandlung (außer DLI) eines molekularen Rezidivs). Der Tod in kompletter Remissionen (CR) gilt als konkurrierendes Ereignis für einen Rückfall. Patienten, bei denen kein Rückfall oder Tod bei CR beobachtet wurde, werden zum Zeitpunkt der letzten Nachsorge zensiert.
5 Jahre
Kumulative Inzidenz, Zeitpunkt und Ursache der Nicht-Rückfallmortalität (NRM)
Zeitfenster: 5 Jahre
Zeit bis NRM ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod bei CR jeglicher Ursache. Rückfall gilt als konkurrierendes Ereignis für NRM. Patienten, bei denen kein Tod bei CR oder Rückfall beobachtet wurde, werden zum Zeitpunkt der letzten Nachsorge zensiert.
5 Jahre
Kumulative Inzidenz des Neuauftretens oder der Verschlechterung einer akuten GvHD Grad III-IV
Zeitfenster: 5 Jahre
Die kumulative Inzidenz des Neuauftretens oder der Verschlechterung einer akuten GvHD Grad III–IV wird berechnet als die Anzahl der Patienten, bei denen nach der Randomisierung neu eine akute GvHD Grad III–IV auftrat oder deren vorbestehende akute GvHD niedrigeren Grades sich auf Grad 3 oder 4 verschlimmerte, dividiert durch alle Patienten in der Analyse Satz. Die kumulative Inzidenz wird für jeden Arm separat berechnet.
5 Jahre
Kumulative Inzidenz und maximaler Schweregrad einer systemisch behandlungsbedürftigen chronischen GvHD innerhalb eines Jahres nach HSZT
Zeitfenster: 1 Jahr

Akute und chronische GvHD werden gemäß den NIH-Konsenskriterien eingestuft. Im Falle einer chronischen GvHD sollten die Bewertungsformulare des NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host-Disease verwendet werden.

Die Zeit bis zur chronischen GvHD, die eine systemische Behandlung erfordert, ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Datum der Erstdiagnose einer chronischen GvHD, die eine systemische Behandlung erfordert. Rezidive und Tod bei CR ohne chronische GvHD, die eine systemische Behandlung erfordern, werden als konkurrierende Ereignisse betrachtet. Patienten, bei denen keine chronische GvHD, kein Rückfall oder Tod bei CR beobachtet wurde, werden zum Zeitpunkt der letzten Nachsorge zensiert.
1 Jahr
Prozentsatz der Patienten, die ein und zwei Jahre nach HSZT frei von einer systemischen immunsuppressiven Therapie sind
Zeitfenster: 2 Jahre
Der Prozentsatz der Patienten, die frei von einer systemischen immunsuppressiven Therapie sind, wird berechnet als die Anzahl der Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt frei von einer systemischen immunsuppressiven Therapie sind, dividiert durch die Gesamtzahl der Patienten im Analyse-Set, multipliziert mit 100. Der Prozentsatz wird für jeden Arm separat berechnet.
2 Jahre
Prozentsatz der Patienten, die die einjährige Studienbehandlung abschließen, und Dauer der Panobinostat-Verabreichung bei Patienten, die die Studienbehandlung vorzeitig abbrechen
Zeitfenster: 1 Jahr

Der Prozentsatz der Patienten, die die einjährige Studienbehandlung abschließen, wird berechnet als die Anzahl der Patienten, die die einjährige Studienbehandlung abschließen, dividiert durch die Gesamtzahl der Patienten im Analysesatz, multipliziert mit 100. Der Prozentsatz wird nur für den Panobinostat-Arm berechnet.

Die Dauer der Verabreichung von Panobinostat wird vom Datum der ersten verabreichten Dosis der Studienmedikation bis zum Datum der letzten verabreichten Dosis der Studienmedikation berechnet.
1 Jahr
Prozentsatz der Patienten mit minimaler Resterkrankung (MRD) Konversion vom Ausgangswert bis 6 Monate nach HSCT
Zeitfenster: 6 Monate

Der Prozentsatz der Patienten mit MRD-Konvertierung vom Ausgangswert bis 6 Monate nach HSZT wird berechnet als Anzahl der Patienten, die bei Ausgangswert MRD-positiv waren und 6 Monate nach HSZT MRD-negativ waren, dividiert durch die Anzahl der Patienten, die bei Ausgangswert MRD-positiv waren.

Patienten, die zu Studienbeginn MRD-negativ waren, werden bei diesem Endpunkt nicht berücksichtigt.
6 Monate
Patientenberichtete HRQoL während der Panobinostat-Erhaltungstherapie
Zeitfenster: 4 Jahre
Die vom Patienten berichtete gesundheitsbezogene Lebensqualität wird anhand des krebsgenerischen Fragebogens zur Lebensqualität der „Europäischen Organisation für die Erforschung und Behandlung von Krebs“ bewertet.
4 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Goethe University

Mitarbeiter

Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Polish Adult Leukemia Group
Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

24. Juli 2018

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

13. Februar 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

13. Februar 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. März 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. März 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

30. März 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

16. Februar 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. Februar 2023

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ETAL-4 / HOVON-145

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Myelodysplastische Syndrome (MDS)

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