Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Panobinostat underhåll efter HSCT för högrisk AML och MDS

14 februari 2023 uppdaterad av: Gesine Bug, Goethe University

En randomiserad, multicenter fas III-studie för att bedöma effektiviteten av Panobinostat underhållsterapi kontra standardvård efter allogen stamcellstransplantation hos patienter med högrisk AML eller MDS (ETAL-4 / HOVON-145)

Syftet med denna prospektiva randomiserade studie är att jämföra underhållsbehandling med panobinostat varvat med donatorlymfocytinfusioner (DLI) jämfört med standardmetoden med förebyggande DLI enbart hos patienter med lågrisk AML/MDS som positivt har fått en allogen HSCT följt av engraftment, donatorchimerism och hematopoetisk rekonstitution.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) har visat sig förbättra resultatet av lågrisk AML och MDS hos både yngre och äldre patienter. Regim med reducerad intensitet (RIC) har delvis upphävt problemet med behandlingsrelaterad toxicitet. Emellertid är graft-versus-host-sjukdom (GvHD) fortfarande en viktig orsak till icke-relaps morbiditet och mortalitet. Trots en stark graft kontra leukemi (GvL) effekt efter allogen HSCT, är återfallsfrekvensen efter transplantation hos lågrisk leukemipatienter fortfarande för hög, vilket kräver nya metoder för att utnyttja GvL på ett mer optimerat sätt. Dessutom är det fortfarande ett viktigt mål att minimera GvHD-reaktionen. En attraktiv strategi kan vara administrering av epigenetisk terapi tidigt efter HSCT för att optimera GvL-effekten, för att ge en direkt anti-leukemisk effekt och för att kontrollera GvHD. Två tidigare fas I/II-studier har föreslagit att post-transplantation administrering av histondeacetylas (HDAC)-hämmaren panobinostat kan vara associerad med en minskad återfallsfrekvens, samtidigt som det tillåter kontroll av GvHD. Baserat på dessa två studier är hypotesen för föreliggande studie att panobinostat kan vara ett effektivt läkemedel för att förebygga återfall genom att optimera GvL hos MDS- och AML-patienter med högriskegenskaper efter HSCT, samtidigt som det minskar GvHD. Den har utformats för att testa denna hypotes i en prospektiv randomiserad studie som jämför underhåll med panobinostat varvat med donatorlymfocytinfusioner (DLI) jämfört med standardmetoden med förebyggande DLI enbart hos patienter med lågrisk AML/MDS som positivt har fått en allogen HSCT följt av engraftment, donatorchimerism och hematopoetisk rekonstitution.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

52

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Nederländerna
      • Amsterdam, Nederländerna, 1081 HV
        • Amsterdam University Medical Center - VUMC
      • Groningen, Nederländerna, 9713 GZ
        • University Medical Center Groningen
      • Maastricht, Nederländerna
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Nederländerna, 6500 HB
        • Radboud UMC
      • Rotterdam, Nederländerna, 3015
        • Erasmus University Medical Center
  • Tyskland
      • Augsburg, Tyskland
        • Klinikum Augsburg
      • Bonn, Tyskland
        • University Hospital Bonn
      • Dresden, Tyskland, 01307
        • Universtity Hospital Dresden
      • Frankfurt, Tyskland
        • University Hospital Frankfurt
      • Hamburg, Tyskland
        • University Hospital Hamburg-Eppendorf
      • Magdeburg, Tyskland, 39120
        • Otto-von-Guericke University
      • Mainz, Tyskland
        • Universitatsmedizin Mainz
      • Mannheim, Tyskland
        • Klinikum Mannheim
      • Marburg, Tyskland
        • Philipps-Universität Marburg
      • Münster, Tyskland
        • University Hospital Munster
      • Nürnberg, Tyskland, 90419
        • Klinikum Nürnberg Nord
    • Baden-Württemberg
      • Stuttgart, Baden-Württemberg, Tyskland, 70376
        • Robert Bosch Krankenhaus
    • Thüringen
      • Jena, Thüringen, Tyskland, 07747
        • University Hospital Jena
      • Leipzig, Thüringen, Tyskland, 04103
        • Universitatsklinikum Leipzig

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 70 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Vuxna patienter (18-70 år)

  • AML (förutom akut promyelocytisk leukemi med PML-RARA och AML med BCR-ABL1) enligt WHO 2016 klassificering med högriskegenskaper definierade som ett eller flera av följande kriterier:

    • refraktär mot eller återfall efter minst en cykel av standardkemoterapi
    • > 10 % benmärgsblaster dag 14-21 av den första induktionscykeln
    • negativ risk enligt ELN 2017 riskstratifiering genom genetik (bilaga 2) oavsett stadium
    • sekundärt till MDS eller radio-/kemoterapi
    • MRD-positiv före HSCT baserat på flödescytometri eller PCR

eller

  • MDS med excess blasts (MDS-EB) enligt WHO 2016-klassificeringen, eller högrisk eller mycket högrisk enligt IPSS-R

och

Första allogena HSCT planerad inom de närmaste 4-6 veckorna med en av följande donatorer, konditioneringsregimer och strategier för GvHD-profylax:

  1. Matchat syskon eller matchad obesläktad givare (dvs. 10/10 eller 9/10 HLA-matchad) eller haploidentisk familjedonator

  2. Konditioneringsregimer:

    1. Konditionering med reducerad intensitet:

a. Fludarabin/Melphalan f. Fludarabin/Busulfan2 (FB2) (2) Myeloablativ konditionering:

  1. Fludarabin/Busulfan4 (FB4)
  2. Busulfan/cyklofosfamid (BU/CY)
  3. Fludarabin/TBI 8 Gy
  4. Cyklofosfamid/TBI 12 Gy (3) Fludarabin/cyklofosfamid/TBI 2 Gy i kombination med post-Tx cyklofosfamid (TP-CY) endast (4) Thiotepa/Busulfan/Fludarabin (TBF) endast i samband med en haploidentisk HSCT (5) Vid aktiv sjukdom vid HSCT är räddningskemoterapi före konditionering tillåten

c. Strategier för GvHD-profylax:

  1. HLA-matchade givare:

    a. CSA + MMF +/- ATG b. CSA + MTX +/- ATG c. PT-CY + CSA

  2. Haploidentiska givare:

    d. PT-CY + CSA + MMF

    - Ingen historia av signifikant hjärtsjukdom och frånvaro av aktiva symtom, annars dokumenterad vänsterkammar EF ≥ 40 %

    - Skriftligt informerat samtycke för registrering

    Exklusions kriterier:

    - Tidigare behandling med en DAC-hämmare

    - Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i panobinostat

    • HIV eller HCV antikropp positiv
    • Psykiatrisk störning som stör förmågan att förstå studien och ge informerat samtycke och/eller påverkar studiedeltagande eller uppföljning.
    • Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar
    • Historik om en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant eller som för närvarande kräver aktiv intervention

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Panobinostat
Panobinostat 20 mg oralt tre gånger i veckan varannan vecka
Läkemedel: Panobinostat

Panobinostat ska tas oralt en gång varje planerad dag vid ungefär samma tidpunkt, antingen med eller utan mat. Varje dos panobinostat ska tas med en kopp vatten.

Kapslarna ska sväljas som hela. Om kräkningar inträffar under behandlingsförloppet tillåts ingen omdosering före nästa schemalagda dos. Om en dos glöms bort under morgonen på en planerad behandlingsdag ska den missade dosen tas samma dag inom 12 timmar. Efter mer än 12 timmar ska dagens dos avbrytas och patienten ska vänta med att ta panobinostat till nästa schemalagda behandlingsdag. Patienten ska sedan fortsätta behandlingen med det ursprungliga doseringsschemat.

Panobinostat kommer att administreras i en dos av 20 mg tre gånger i veckan (TIW) varannan vecka och kommer att doseras på en platt skala av mg/dag och inte efter vikt eller kroppsyta.

Panobinostat kommer att dispenseras som en 20 mg kapsel eller som två 10 mg kapslar.

Andra namn:
  • Farydak
Inget ingripande: Vårdstandard
Behandling enligt lokala standarder

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Total överlevnad (OS)
Tidsram: 5 år
OS mäts från datum för randomisering till datum för död eller datum för senaste uppföljning. Observationer av patienter som lever vid den sista uppföljningen kommer att censureras vid datumet för den senaste uppföljningen.
5 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Händelsefri överlevnad (EFS)
Tidsram: 5 år
EFS definieras som tidsintervall från randomisering till återfall av MDS eller AML, behandling av molekylärt återfall (förutom DLI) eller dödsfall av valfri orsak, beroende på vilket som inträffar först. Observationer av patienter utan någon händelse kommer att censureras vid tidpunkten för senaste uppföljning.
5 år
Sjukdomsfri överlevnad (DFS)
Tidsram: 5 år
DFS definieras som tidsintervall från randomisering till återfall av MDS eller AML, eller död av någon orsak, beroende på vilket som inträffar först. Observationer av patienter utan någon händelse kommer att censureras vid tidpunkten för senaste uppföljning.
5 år
Kumulativ incidens av hematologiskt återfall
Tidsram: 5 år
Remissionsvaraktighet definieras som tiden från randomisering till återfall (inklusive eventuell behandling (förutom DLI) av molekylärt återfall). Död i fullständig remission (CR) anses vara en konkurrerande händelse för återfall. Patienter för vilka inget återfall eller död i CR observerades kommer att censureras vid datumet för senaste uppföljning.
5 år
Kumulativ incidens, tid och orsak till icke-relapse mortalitet (NRM)
Tidsram: 5 år
Tid till NRM definieras som tiden från randomisering till död i CR oavsett orsak. Återfall betraktas som ett konkurrerande evenemang för NRM. Patienter för vilka ingen död i CR eller återfall observerades kommer att censureras vid datumet för senaste uppföljning.
5 år
Kumulativ incidens av nystart eller förvärring av akut GvHD grad III-IV
Tidsram: 5 år
Kumulativ incidens av ny debut eller förvärring av akut GvHD grad III-IV beräknas som antalet patienter som nyligen upplevt akut GvHD grad III-IV efter randomisering eller vars redan existerande lägre grad av akut GvHD förvärrades till grad 3 eller 4 dividerat med alla patienter i analysen uppsättning. Kumulativ incidens beräknas separat för varje arm.
5 år
Kumulativ incidens och maximal svårighetsgrad av kronisk GvHD som kräver systemisk behandling inom ett år efter HSCT
Tidsram: 1 år

Akut och kronisk GvHD kommer att graderas enligt NIH konsensuskriterier. Vid kronisk GvHD ska utvärderingsformulär som tillhandahålls av NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host-Disease användas.

Tid till kronisk GvHD som kräver systemisk behandling är definierad tid från randomisering till datum för första diagnos av kronisk GvHD som kräver systemisk behandling. Återfall och död i CR utan kronisk GvHD som kräver systemisk behandling betraktas som konkurrerande händelser. Patienter för vilka ingen kronisk GvHD, inte heller återfall eller död i CR observerades kommer att censureras vid datumet för senaste uppföljning.
1 år
Andel patienter som är fria från systemisk immunsuppressiv terapi vid ett och två år efter HSCT
Tidsram: 2 år
Andel patienter som är fria från systemisk immunsuppressiv terapi beräknas som antalet patienter som är fria från systemisk immunsuppressiv terapi vid respektive tidpunkt dividerat med det totala antalet patienter i analysuppsättningen multiplicerat med 100. Procentsatsen beräknas separat för varje arm.
2 år
Andel patienter som fullföljer den ettåriga studiebehandlingen och varaktigheten av administrering av panobinostat hos patienter som avbryter studiebehandlingen i förtid
Tidsram: 1 år

Andel patienter som fullföljer den ettåriga studiebehandlingen beräknas som antalet patienter som fullföljer den ettåriga studiebehandlingen dividerat med det totala antalet patienter i analysuppsättningen multiplicerat med 100. Procentsatsen beräknas endast för panobinostatarmen.

Varaktigheten för administrering av panobinostat beräknas från datumet för den första administrerade dosen av studieläkemedlet till datumet för den senaste administrerade dosen av studieläkemedlet.
1 år
Andel patienter med minimal återstående sjukdom (MRD) konvertering från baslinjen till 6 månader efter HSCT
Tidsram: 6 månader

Andel patienter med MRD-konvertering från baslinjen till 6 månader efter HSCT beräknas som antalet patienter som var MRD-positiva vid baslinjen och som är MRD-negativa 6 månader efter HSCT dividerat med antalet patienter som var MRD-positiva vid baslinjen.

Patienter som var MRD-negativa vid baseline kommer inte att beaktas i denna endpoint.
6 månader
Patientrapporterad HRQoL under underhållsbehandling med panobinostat
Tidsram: 4 år
Patientrapporterad hälsorelaterad livskvalitet kommer att bedömas med hjälp av det cancergeneriska livskvalitetsformuläret "European Organization for Research and Treatment of Cancer".
4 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Goethe University

Samarbetspartners

Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Polish Adult Leukemia Group
Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

24 juli 2018

Primärt slutförande (Faktisk)

13 februari 2023

Avslutad studie (Faktisk)

13 februari 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

21 mars 2019

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

26 mars 2020

Första postat (Faktisk)

30 mars 2020

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

16 februari 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

14 februari 2023

Senast verifierad

1 februari 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • ETAL-4 / HOVON-145

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera