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Mantenimiento de Panobinostat después de HSCT para LMA y SMD de alto riesgo

14 de febrero de 2023 actualizado por: Gesine Bug, Goethe University

Un estudio de fase III multicéntrico y aleatorizado para evaluar la eficacia de la terapia de mantenimiento con panobinostat frente a la atención estándar después del trasplante alogénico de células madre en pacientes con LMA o SMD de alto riesgo (ETAL-4/HOVON-145)

El objetivo de este ensayo aleatorizado prospectivo es comparar el tratamiento de mantenimiento con panobinostat intercalado con infusiones de linfocitos de donantes (DLI) versus el enfoque estándar de DLI preventivo solo en pacientes con AML/MDS de alto riesgo que recibieron favorablemente un HSCT alogénico seguido de injerto. quimerismo del donante y reconstitución hematopoyética.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Se ha demostrado que el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) mejora el resultado de la LMA y SMD de bajo riesgo en pacientes jóvenes y mayores. El régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) ha anulado parcialmente el problema de la toxicidad relacionada con el régimen. Sin embargo, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad sin recaídas. A pesar de un fuerte efecto de injerto contra leucemia (GvL) después del HSCT alogénico, la tasa de recaída después del trasplante en pacientes con leucemia de alto riesgo sigue siendo demasiado alta, lo que requiere nuevos enfoques para explotar GvL de una manera más optimizada. Además, minimizar la reacción de GvHD sigue siendo un objetivo importante. Una estrategia atractiva puede ser la administración de terapia epigenética tempranamente después del HSCT para optimizar el efecto GvL, proporcionar un efecto antileucémico directo y controlar la GvHD. Dos estudios anteriores de fase I/II han sugerido que la administración posterior al trasplante del inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) panobinostat puede estar asociada con una tasa de recaída reducida, al tiempo que permite el control de la EICH. Sobre la base de estos dos estudios, la hipótesis del presente ensayo es que el panobinostat puede ser un fármaco eficaz para prevenir la recaída al optimizar la GvL en pacientes con SMD y LMA con características de alto riesgo después del TCMH, mientras que al mismo tiempo reduce la GvHD. Ha sido diseñado para probar esta hipótesis en un ensayo aleatorizado prospectivo que compara el mantenimiento con panobinostat intercalado con infusiones de linfocitos del donante (DLI) versus el enfoque estándar de DLI preventivo solo en pacientes con AML/MDS de alto riesgo que recibieron favorablemente un HSCT alogénico seguido de injerto, quimerismo del donante y reconstitución hematopoyética.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

52

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Augsburg, Alemania
        • Klinikum Augsburg
      • Bonn, Alemania
        • University Hospital Bonn
      • Dresden, Alemania, 01307
        • Universtity Hospital Dresden
      • Frankfurt, Alemania
        • University Hospital Frankfurt
      • Hamburg, Alemania
        • University Hospital Hamburg-Eppendorf
      • Magdeburg, Alemania, 39120
        • Otto-von-Guericke University
      • Mainz, Alemania
        • Universitätsmedizin Mainz
      • Mannheim, Alemania
        • Klinikum Mannheim
      • Marburg, Alemania
        • Philipps-Universitat Marburg
      • Münster, Alemania
        • University Hospital Münster
      • Nürnberg, Alemania, 90419
        • Klinikum Nürnberg Nord
    • Baden-Württemberg
      • Stuttgart, Baden-Württemberg, Alemania, 70376
        • Robert Bosch Krankenhaus
    • Thüringen
      • Jena, Thüringen, Alemania, 07747
        • University Hospital Jena
      • Leipzig, Thüringen, Alemania, 04103
        • Universitätsklinikum Leipzig
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos, 1081 HV
        • Amsterdam University Medical Center - VUMC
      • Groningen, Países Bajos, 9713 GZ
        • University Medical Center Groningen
      • Maastricht, Países Bajos
        • Maastricht University Medical Center
      • Nijmegen, Países Bajos, 6500 HB
        • Radboud UMC
      • Rotterdam, Países Bajos, 3015
        • Erasmus University Medical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Pacientes adultos (18-70 años)

  • AML (excepto leucemia promielocítica aguda con PML-RARA y AML con BCR-ABL1) según la clasificación de la OMS de 2016 con características de alto riesgo definidas como uno o más de los siguientes criterios:

    • refractario o recidivante después de al menos un ciclo de quimioterapia estándar
    • > 10% de blastos en médula ósea en el día 14-21 del primer ciclo de inducción
    • riesgo adverso según ELN 2017 estratificación de riesgo por genética (Anexo 2) independientemente del estadio
    • secundario a MDS o radio-/quimioterapia
    • MRD positivo antes del HSCT basado en citometría de flujo o PCR

o

  • SMD con exceso de blastos (SMD-EB) según clasificación OMS 2016, o de alto o muy alto riesgo según IPSS-R

y

Primer HSCT alogénico programado dentro de las próximas 4 a 6 semanas con uno de los siguientes donantes, regímenes de acondicionamiento y estrategias para la profilaxis de la EICH:

  1. Hermano compatible o donante no emparentado compatible (es decir, 10/10 o 9/10 HLA compatible) o donante familiar haploidéntico

  2. Regímenes de acondicionamiento:

    1. Acondicionamiento de intensidad reducida:

a. fludarabina/melfalán b. Fludarabina/Busulfan2 (FB2) (2) Acondicionamiento mieloablativo:

  1. Fludarabina/Busulfan4 (FB4)
  2. Busulfán/ciclofosfamida (BU/CY)
  3. Fludarabina/TBI 8 Gy
  4. Ciclofosfamida/TBI 12 Gy (3) Fludarabina/Ciclofosfamida/TBI 2 Gy en combinación con ciclofosfamida post-Tx (TP-CY) únicamente (4) Tiotepa/Busulfan/Fludarabina (TBF) únicamente en el contexto de un HSCT haploidéntico (5) En caso de enfermedad activa en el HSCT, se permite la quimioterapia de rescate antes del acondicionamiento

C. Estrategias para la profilaxis de la EICH:

  1. Donantes compatibles con HLA:

    a. CSA + MMF +/- ATG b. CSA + MTX +/- ATG c. PT-CY + CSA

  2. Donantes haploidénticos:

    d. PT-CY + CSA + MMF

    - Sin antecedentes de enfermedad cardíaca significativa y ausencia de síntomas activos, FE ventricular izquierda documentada de otra manera ≥ 40%

    - Consentimiento informado por escrito para el registro

    Criterio de exclusión:

    - Tratamiento previo con un inhibidor de DAC

    - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de panobinostat

    • Anticuerpos VIH o VHC positivos
    • Trastorno psiquiátrico que interfiere con la capacidad de comprender el estudio y dar consentimiento informado, y/o afecta la participación en el estudio o el seguimiento.
    • Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando
    • Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Panobinostat
Panobinostat 20 mg oral tres veces por semana cada dos semanas
Droga: Panobinostat

Panobinostat debe tomarse por vía oral una vez cada día programado aproximadamente a la misma hora, con o sin alimentos. Cada dosis de panobinostat debe tomarse con una taza de agua.

Las cápsulas deben tragarse enteras. Si se producen vómitos durante el curso del tratamiento, no se permite volver a administrar la dosis antes de la siguiente dosis programada. Si se olvida una dosis durante la mañana en un día de tratamiento programado, la dosis olvidada debe tomarse ese mismo día dentro de las 12 horas. Después de más de 12 horas, se debe suspender la dosis de ese día y el paciente debe esperar para tomar panobinostat hasta el próximo día de tratamiento programado. Luego, el paciente debe continuar el tratamiento con el programa de dosificación original.

Panobinostat se administrará a una dosis de 20 mg tres veces por semana (TIW) cada dos semanas y se dosificará en una escala plana de mg/día y no por peso o área de superficie corporal.

Panobinostat se dispensará en cápsulas de 20 mg o en dos cápsulas de 10 mg.

Otros nombres:
  • Farydak
Sin intervención: Estándar de cuidado
Tratamiento de acuerdo con las normas locales.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 5 años
La OS se mide desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte o la fecha del último seguimiento. Las observaciones de pacientes vivos en el último seguimiento se censurarán en la fecha del último seguimiento.
5 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de eventos (EFS)
Periodo de tiempo: 5 años
La SSC se define como el intervalo de tiempo desde la aleatorización hasta la recaída de MDS o AML, cualquier tratamiento de recaída molecular (excepto DLI) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Las observaciones de pacientes sin ningún evento serán censuradas en el momento del último seguimiento.
5 años
Supervivencia libre de enfermedad (SLE)
Periodo de tiempo: 5 años
La DFS se define como el intervalo de tiempo desde la aleatorización hasta la recaída de MDS o AML, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Las observaciones de pacientes sin ningún evento serán censuradas en el momento del último seguimiento.
5 años
Incidencia acumulada de recaída hematológica
Periodo de tiempo: 5 años
La duración de la remisión se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la recaída (incluido cualquier tratamiento (excepto DLI) de la recaída molecular). La muerte en remisión completa (RC) se considera un evento competitivo para la recaída. Los pacientes en los que no se observó recaída ni muerte en RC serán censurados en la fecha del último seguimiento.
5 años
Incidencia acumulada, tiempo y causa de mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: 5 años
El tiempo hasta NRM se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte en CR por cualquier causa. La recaída se considera un evento competitivo para NRM. Los pacientes en los que no se observó muerte en RC ni recaída serán censurados en la fecha del último seguimiento.
5 años
Incidencia acumulada de nueva aparición o agravamiento de la EICH aguda de grado III-IV
Periodo de tiempo: 5 años
La incidencia acumulada de nuevo inicio o agravamiento de la EICH aguda de grado III-IV se calcula como el número de pacientes que recientemente experimentaron una EICH aguda de grado III-IV después de la aleatorización o cuya EICH aguda de grado inferior preexistente se agravó a grado 3 o 4 dividido por todos los pacientes en el análisis colocar. La incidencia acumulada se calcula por separado para cada brazo.
5 años
Incidencia acumulada y grado máximo de gravedad de la EICH crónica que requiere tratamiento sistémico dentro de un año después del TCMH
Periodo de tiempo: 1 año

La GvHD aguda y crónica se clasificará de acuerdo con los criterios de consenso del NIH. En caso de EICH crónica, se deben utilizar los formularios de evaluación proporcionados por el Proyecto de desarrollo de consenso de los NIH sobre criterios para ensayos clínicos en la enfermedad crónica de injerto contra huésped.

El tiempo hasta la EICH crónica que requiere tratamiento sistémico se define desde la aleatorización hasta la fecha del primer diagnóstico de EICH crónica que requiere tratamiento sistémico. La recaída y la muerte en CR sin EICH crónica que requiere tratamiento sistémico se consideran eventos competitivos. Los pacientes en los que no se observó EICH crónica, ni recaída, ni muerte en RC serán censurados en la fecha del último seguimiento.
1 año
Porcentaje de pacientes que están libres de terapia inmunosupresora sistémica al año y dos años después del TCMH
Periodo de tiempo: 2 años
El porcentaje de pacientes que no reciben terapia inmunosupresora sistémica se calcula como el número de pacientes que no reciben terapia inmunosupresora sistémica en el punto de tiempo respectivo dividido por el número total de pacientes en el conjunto de análisis multiplicado por 100. El porcentaje se calcula por separado para cada brazo.
2 años
Porcentaje de pacientes que completaron el tratamiento del estudio de un año y duración de la administración de panobinostat en pacientes que interrumpieron el tratamiento del estudio prematuramente
Periodo de tiempo: 1 año

El porcentaje de pacientes que completaron el tratamiento del estudio de un año se calcula como el número de pacientes que completaron el tratamiento del estudio de un año dividido por el número total de pacientes en el conjunto de análisis multiplicado por 100. El porcentaje se calcula solo para el brazo de panobinostat.

La duración de la administración de panobinostat se calcula desde la fecha de la primera dosis administrada del medicamento del estudio hasta la fecha de la última dosis administrada del medicamento del estudio.
1 año
Porcentaje de pacientes con conversión de enfermedad residual mínima (MRD) desde el inicio hasta 6 meses después del TCMH
Periodo de tiempo: 6 meses

El porcentaje de pacientes con conversión de MRD desde el inicio hasta 6 meses después del HSCT se calcula como el número de pacientes que tenían MRD positivo al inicio y son MRD negativos a los 6 meses después del HSCT dividido por el número de pacientes que tenían MRD positivo al inicio.

Los pacientes que fueron negativos para MRD al inicio del estudio no se considerarán en este criterio de valoración.
6 meses
CVRS informada por el paciente durante la terapia de mantenimiento con panobinostat
Periodo de tiempo: 4 años
La calidad de vida relacionada con la salud informada por el paciente se evaluará utilizando el cuestionario de calidad de vida genérico de cáncer de la 'Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer'.
4 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Goethe University

Colaboradores

Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland
Polish Adult Leukemia Group
Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

24 de julio de 2018

Finalización primaria (Actual)

13 de febrero de 2023

Finalización del estudio (Actual)

13 de febrero de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

21 de marzo de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de marzo de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

30 de marzo de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

16 de febrero de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de febrero de 2023

Última verificación

1 de febrero de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • ETAL-4 / HOVON-145

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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