Étude de phase 1 sur le TP-1454 oral

Critère d'intégration:

1. Escalade de dose : ont un diagnostic histologiquement confirmé de a) tumeur solide métastatique ou évolutive avancée, qui sont réfractaires ou intolérants à un traitement établi connu pour apporter un bénéfice clinique pour leur état (groupe de monothérapie) b) carcinome à cellules rénales avancé/métastatique ( RCC) et les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCR) à instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou déficient en réparation des mésappariements (dMMR), qui sont éligibles selon l'approbation de la FDA pour l'ipilimumab et le nivolumab selon l'indication pour le schéma thérapeutique défini par le protocole (bras combiné) .
2. Extension de dose : avoir un diagnostic histologiquement confirmé de mNSCLC exprimant PD-L1 (≥ 1 % tel que déterminé par un test approuvé par la FDA) sans aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK, et qui sont éligibles par l'approbation de la FDA pour l'ipilimumab et le nivolumab par indication pour le régime défini par le protocole
3. Naïf de traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou de CTLA-4 (bras combiné uniquement)
4. Être mesurable comme indiqué par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
5. Avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
6. Avoir une espérance de vie ≥3 mois
7. Avoir ≥18 ans
8. Avoir un test de grossesse négatif (si femme en âge de procréer)

9. Avoir une fonction hépatique acceptable :

   1. Bilirubine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si elle est associée au syndrome de Gilbert)
   2. Aspartate aminotransférase (AST/SGOT), alanine aminotransférase (ALT/SGPT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5x LSN* *Si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 3x LSN est autorisé. ** Pour les patients qui recevront l'ipilimumab et le nivolumab en association avec le TP-1454, alors ≤ 3X LSN est autorisé
10. Avoir une fonction rénale acceptable : clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min (selon la formule de Cockcroft Gault)

11. Avoir un statut hématologique acceptable :

    1. Granulocytes ≥1500 cellules/mm3
    2. Numération plaquettaire ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hémoglobine ≥8 g/dL

12. Avoir un état de coagulation acceptable :

    1. Temps de prothrombine (TP) dans les limites normales de 1,5 x
    2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) dans les limites normales de 1,5 x

13. Être non fertile ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. Les patientes sexuellement actives et leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 3 mois (hommes) et 6 mois (femmes). ) après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

14. Avoir lu et signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) avant toute procédure liée à l'étude. (Dans le cas où le patient fait l'objet d'une nouvelle sélection pour participer à l'étude ou si un amendement au protocole modifie les soins d'un patient en cours, un nouveau CIF doit être signé.)

Critère d'exclusion:

1. Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, ou infarctus du myocarde, angor instable grave, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive au cours des 6 derniers mois ou preuve d'ischémie à l'électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant le cycle 1 /Jour 1
2. Avoir un intervalle QT corrigé (en utilisant la formule de correction de Fridericia) (QTcF) > 450 msec chez les hommes et > 470 msec chez les femmes
3. Avoir un trouble convulsif nécessitant un traitement anticonvulsivant
4. Avoir des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées, y compris la méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases du SNC définitivement traitées (radiothérapie ou chirurgie) peuvent être éligibles s'ils sont asymptomatiques et ne reçoivent pas de corticostéroïdes en excès de prednisone 10 mg (ou équivalent) par jour pendant ≥ 2 semaines avant la première dose de TP-1454
5. Avoir une hypoxémie (définie comme une saturation en O2 au repos de ≤ 90 % d'air ambiant respiratoire)
6. Avoir une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou des changements radiographiques dans les poumons qui peuvent rendre difficile la détection, le diagnostic ou le traitement de la pneumonie d'origine médicamenteuse
7. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le Cycle 1/Jour 1
8. Avoir des infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées, nécessitant un traitement systémique
9. êtes enceinte ou allaitez
10. A reçu un traitement par radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la première éventualité, avant l'entrée à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)
11. Ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux procédures requises dans ce protocole
12. Avoir une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine, l'hépatite B ou l'hépatite C. Les patients ayant des antécédents d'hépatite chronique qui n'est actuellement pas active sont éligibles
13. Avoir une maladie grave non maligne (par exemple, hydronéphrose, insuffisance hépatique ou d'autres conditions) qui pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du commanditaire
14. Recevez actuellement tout autre agent expérimental
15. Avoir présenté des réactions allergiques à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation similaire
16. Avoir des conditions de malabsorption (par exemple, la maladie de Crohn, etc.) ou avoir subi une intervention chirurgicale importante du tractus gastro-intestinal qui pourrait altérer l'absorption ou qui pourrait entraîner un syndrome de l'intestin court avec diarrhée due à la malabsorption
17. Nécessite des corticostéroïdes systémiques supérieurs à l'équivalent de 10 mg de prednisone ou d'un stéroïde alternatif équivalent (à l'exception de la dose physiologique pour la thérapie de remplacement surrénalien) ou d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple, la cyclosporine ou le méthotrexate) (patients recevant une thérapie combinée uniquement)
18. Avoir des antécédents de malignité au cours des 24 derniers mois, à l'exception des cancers in situ traités curativement

19. Avoir une maladie auto-immune active, connue ou suspectée à l'exception de (patients recevant une thérapie combinée uniquement) :

    • Diabète de type I
    • Hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal
    • Troubles cutanés ne nécessitant pas de traitement systémique, par exemple vitiligo, alopécie ou psoriasis
20. Avoir des mutations connues de l'EGFR ou des altérations de l'ALK qui sont sensibles à la thérapie ciblée dans les types de tumeurs NSCLC (patients recevant une thérapie combinée uniquement)
21. Avoir une neuropathie périphérique ≥Grade 2 (patients recevant une thérapie combinée uniquement)