Badanie fazy 1 doustnego TP-1454

Kryteria przyjęcia:

1. Eskalacja dawki: u których histologicznie potwierdzono rozpoznanie a) zaawansowanego guza litego z przerzutami lub progresji, u których występuje oporność lub nietolerancja ustalonej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne w ich stanie (grupa monoterapii) b) zaawansowanego/przerzutowego raka nerkowokomórkowego ( RCC) i pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC) z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR), którzy kwalifikują się do zatwierdzenia przez FDA ipilimumabu i niwolumabu przez wskazanie do schematu zdefiniowanego w protokole (grupa leczenia skojarzonego) .
2. Zwiększanie dawki: mają potwierdzone histologicznie rozpoznanie mNSCLC z ekspresją PD-L1 (≥1%, jak określono testem zatwierdzonym przez FDA) bez aberracji genomowych guza EGFR lub ALK i którzy kwalifikują się do zatwierdzenia przez FDA ipilimumabu i niwolumabu ze wskazania do schemat zdefiniowany w protokole
3. Nieleczeni wcześniej jakimkolwiek inhibitorem PD1 lub CTLA-4 (tylko ramię złożone)
4. Mieć mierzalne zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1
5. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
6. Mieć oczekiwaną długość życia ≥3 miesiące
7. Mieć ≥18 lat
8. mieć negatywny wynik testu ciążowego (jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym)

9. Mieć akceptowalną czynność wątroby:

   1. Bilirubina ≤1,5x górna granica normy (GGN) (chyba że jest związana z zespołem Gilberta)
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤2,5x GGN* *Jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne jest ≤3xGGN. ** W przypadku pacjentów, którzy będą otrzymywać ipilimumab i niwolumab w skojarzeniu z TP-1454, dopuszcza się ≤ 3X ULN
10. Mieć akceptowalną czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta)

11. Mieć akceptowalny stan hematologiczny:

    1. Granulocyty ≥1500 komórek/mm3
    2. Liczba płytek krwi ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobina ≥8 g/dl

12. Mieć akceptowalny stan krzepnięcia:

    1. Czas protrombinowy (PT) w granicach normy 1,5x
    2. Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​(aPTT) w granicach 1,5x normalnych

13. Być niepłodnym lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Pacjenci aktywni seksualnie i ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń lub abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu oraz przez co najmniej 3 miesiące (mężczyźni) i 6 miesięcy (kobiety) ) po ostatniej dawce badanego leku.

    Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

14. Przeczytać i podpisać zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB) formularz świadomej zgody (ICF) przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem. (W przypadku ponownego badania pacjenta pod kątem udziału w badaniu lub zmiany w protokole zmieniającej opiekę nad trwającym pacjentem, należy podpisać nowy ICF).

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub zawał mięśnia sercowego, ciężka niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, zastoinowa niewydolność serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub dowody niedokrwienia w elektrokardiogramie (EKG) w ciągu 14 dni przed cyklem 1 /Dzień 1
2. Mieć skorygowany odstęp QT (przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericii) (QTcF) > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet
3. Masz zaburzenie napadowe wymagające leczenia przeciwdrgawkowego
4. Mają nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym rakowe zapalenie opon mózgowych. Pacjenci z ostatecznie leczonymi (radioterapią lub chirurgicznie) przerzutami do OUN mogą kwalifikować się, jeśli nie wykazują objawów i nie otrzymują kortykosteroidów w dawce większej niż 10 mg prednizonu (lub równoważnej) na dobę przez ≥2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki TP-1454
5. Mają hipoksemię (zdefiniowaną jako spoczynkowe wysycenie O2 ≤90% powietrza w pomieszczeniu)
6. mają objawową śródmiąższową chorobę płuc lub zmiany radiologiczne w płucach, które mogą utrudniać wykrywanie, diagnozowanie lub leczenie polekowego zapalenia płuc
7. Przeszli poważną operację w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1/dniem 1
8. Mają aktywne, niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, wymagające leczenia ogólnoustrojowego
9. Jesteś w ciąży lub karmisz piersią
10. Otrzymał leczenie za pomocą radioterapii, zabiegu chirurgicznego, chemioterapii lub terapii eksperymentalnej w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przed włączeniem do badania (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C)
11. Nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do procedur wymaganych w niniejszym protokole
12. Stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby w wywiadzie, które obecnie nie jest aktywne, kwalifikują się
13. Cierpią na poważną, niezłośliwą chorobę (np. wodonercze, niewydolność wątroby lub inne stany), które zdaniem badacza i/lub sponsora mogą zagrozić celom protokołu
14. Obecnie otrzymują innego agenta śledczego
15. Wykazywały reakcje alergiczne na podobny związek strukturalny, środek biologiczny lub preparat
16. cierpią na zaburzenia wchłaniania (np. chorobę Leśniowskiego-Crohna itp.) lub przeszli poważną operację przewodu pokarmowego, która może zaburzać wchłanianie lub która może skutkować zespołem krótkiego jelita z biegunką z powodu złego wchłaniania
17. Wymagają ogólnoustrojowych kortykosteroidów większych niż odpowiednik 10 mg prednizonu lub równoważnego alternatywnego steroidu (z wyjątkiem dawki fizjologicznej stosowanej w terapii zastępczej nadnerczy) lub innych leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyny lub metotreksatu) (tylko pacjenci otrzymujący terapię skojarzoną)
18. Mieć historię nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 24 miesięcy, z wyjątkiem leczonych leczonych raków in situ

19. Mają czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną, z wyjątkiem (pacjenci otrzymujący wyłącznie terapię skojarzoną):

    • Cukrzyca typu I
    • Niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej
    • Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego, np. bielactwo, łysienie lub łuszczyca
20. Mają znane mutacje EGFR lub zmiany ALK, które są wrażliwe na terapię celowaną w typach nowotworów NSCLC (pacjenci otrzymujący wyłącznie terapię skojarzoną)
21. mają neuropatię obwodową stopnia ≥ 2 (pacjenci otrzymujący wyłącznie terapię skojarzoną)