口服 TP-1454 的第一阶段研究

纳入标准：

1. 剂量递增：具有经组织学证实的诊断 a) 晚期转移性或进行性实体瘤，其对已知为其病症提供临床益处的既定疗法难治或不耐受（单药治疗组）b) 晚期/转移性肾细胞癌（ RCC）和微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（CRC）患者，根据 FDA 批准的 ipilimumab 和 nivolumab 符合协议定义方案（组合臂）的适应症.
2. 剂量扩展：经组织学证实诊断为表达 PD-L1（≥1%，由 FDA 批准的测试确定）且无 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤畸变的 mNSCLC，并且根据 FDA 批准的 ipilimumab 和 nivolumab 的适应症符合资格方案规定的方案
3. 未接受过任何 PD1 或 CTLA-4 抑制剂的先前治疗（仅限组合臂）
4. 具有实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 概述的可测量性
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态≤1
6. 预期寿命≥3个月
7. 年满 18 岁
8. 妊娠试验呈阴性（如果是有生育能力的女性）

9. 具有可接受的肝功能：

   1. 胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（除非与吉尔伯特综合征相关）
   2. 天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT)、丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) 和碱性磷酸酶≤2.5x ULN* *如果存在肝转移，则允许≤3x ULN。 ** 对于将接受 ipilimumab 和 nivolumab 与 TP-1454 联合治疗的患者，则允许≤ 3X ULN
10. 具有可接受的肾功能：计算的肌酐清除率≥30 mL/min（使用 Cockcroft Gault 公式）

11. 具有可接受的血液学状态：

    1. 粒细胞≥1500个/mm3
    2. 血小板计数≥100,000 (plt/mm3)
    3. 血红蛋白≥8 g/dL

12. 具有可接受的凝血状态：

    1. 凝血酶原时间 (PT) 在 1.5 倍正常范围内
    2. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在 1.5 倍正常范围内

13. 无法生育或同意使用适当的避孕方法。 性活跃的患者及其伴侣必须在进入研究之前和参与研究期间至少 3 个月（男性）和 6 个月（女性）使用有效的避孕方法（激素或屏障避孕方法；或禁欲） ) 最后一次研究药物剂量后。

    如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

14. 在任何与研究相关的程序之前，已阅读并签署机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书 (ICF)。 （如果对患者进行重新筛选以参加研究或协议修正案改变了正在进行的患者的护理，则必须签署新的 ICF。）

排除标准：

1. 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病，或心肌梗塞、严重不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、过去 6 个月内充血性心力衰竭或第 1 周期前 14 天内心电图 (ECG) 有缺血证据/第一天
2. 男性的校正 QT 间期（使用 Fridericia 的校正公式）(QTcF) >450 毫秒，女性 >470 毫秒
3. 患有需要抗惊厥治疗的癫痫症
4. 有未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移，包括癌性脑膜炎。 如果无症状并且在 TP-1454 首次给药前 ≥ 2 周内没有接受超过泼尼松 10 mg（或等效物）每天超过 2 周的皮质类固醇激素治疗，则接受明确治疗（放疗或手术）的 CNS 转移患者可能符合条件
5. 有低氧血症（定义为呼吸室内空气的静息 O2 饱和度≤90%）
6. 患有有症状的间质性肺病或肺部影像学改变，这可能使药源性肺炎的检测、诊断或治疗变得困难
7. 在第 1 周期/第 1 天之前的 2 周内接受过大手术
8. 患有活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染，需要全身治疗
9. 怀孕或哺乳
10. 在进入研究之前的 28 天或 5 个半衰期（以先到者为准）（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）内接受过放射疗法、手术、化学疗法或研究性疗法的治疗
11. 不愿意或不能遵守本协议中要求的程序
12. 已知感染人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎。具有目前不活跃的慢性肝炎病史的患者符合条件
13. 患有严重的非恶性疾病（例如，肾积水、肝功能衰竭或其他病症），研究者和/或申办者认为这些疾病可能会损害方案目标
14. 目前正在接受任何其他调查代理
15. 对类似结构的化合物、生物制剂或制剂表现出过敏反应
16. 患有吸收不良病症（例如，克罗恩病等）或接受过胃肠道重大手术，可能会影响吸收或可能导致短肠综合征并因吸收不良而出现腹泻
17. 需要大于 10mg 泼尼松或等效替代类固醇（肾上腺替代疗法的生理剂量除外）或其他免疫抑制剂（例如环孢菌素或甲氨蝶呤）的全身皮质类固醇（仅限接受联合治疗的患者）
18. 在过去 24 个月内有恶性肿瘤病史，但原位癌除外

19. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，但以下情况除外（仅接受联合治疗的患者）：

    • I型糖尿病
    • 甲减只需要激素替代
    • 不需要全身治疗的皮肤病，例如白斑、脱发或牛皮癣
20. 已知对 NSCLC 肿瘤类型的靶向治疗敏感的 EGFR 突变或 ALK 改变（仅接受联合治疗的患者）
21. 有≥2 级周围神经病变（仅限接受联合治疗的患者）