Fase 1 undersøgelse af oral TP-1454

Inklusionskriterier:

1. Dosiseskalering: Har en histologisk bekræftet diagnose af a) fremskreden metastatisk eller progressiv solid tumor, som er refraktære over for eller intolerante over for etableret behandling, der vides at give klinisk fordel for deres tilstand (monoterapiarm) b) fremskreden/metastatisk nyrecellecarcinom ( RCC) og patienter med microsatellite instability-high (MSI-H) eller mismatch repair-deficient (dMMR) metastatisk kolorektal cancer (CRC), som er berettiget i henhold til FDA-godkendelse af ipilimumab og nivolumab efter indikation for det protokol-definerede regime (kombinationsarm) .
2. Dosisudvidelse: Har en histologisk bekræftet diagnose af mNSCLC, der udtrykker PD-L1 (≥1% som bestemt af en FDA-godkendt test) uden EGFR eller ALK genomiske tumorafvigelser, og som er kvalificerede pr. FDA-godkendelse af ipilimumab og nivolumab ved indikation for det protokoldefinerede regime
3. Naiv til tidligere behandling med enhver PD1- eller CTLA-4-hæmmer (kun kombinationsarm)
4. Har målbar som skitseret af responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST) v1.1
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤1
6. Har en forventet levetid ≥3 måneder
7. Være ≥18 år
8. Har en negativ graviditetstest (hvis kvinde i den fødedygtige alder)

9. Har acceptabel leverfunktion:

   1. Bilirubin ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det er forbundet med Gilbert syndrom)
   2. Aspartataminotransferase (AST/SGOT), alaninaminotransferase (ALT/SGPT) og alkalisk fosfatase ≤2,5x ULN* *Hvis levermetastaser er til stede, er ≤ 3x ULN tilladt. ** For patienter, der vil modtage ipilimumab og nivolumab i kombination med TP-1454, er ≤ 3X ULN tilladt
10. Har acceptabel nyrefunktion: beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min (ved hjælp af Cockcroft Gault-formel)

11. Har acceptabel hæmatologisk status:

    1. Granulocyt ≥1500 celler/mm3
    2. Blodpladeantal ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Hæmoglobin ≥8 g/dL

12. Har acceptabel koagulationsstatus:

    1. Protrombintid (PT) inden for 1,5x normale grænser
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) inden for 1,5x normale grænser

13. Vær ikke-fertil eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode. Seksuelt aktive patienter og deres partnere skal bruge en effektiv præventionsmetode (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention eller afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og i mindst 3 måneder (mænd) og 6 måneder (kvinder) ) efter den sidste undersøgelseslægedosis.

    Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

14. Har læst og underskrevet den Institutionelle Review Board (IRB)-godkendte informerede samtykkeformular (ICF) forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure. (I tilfælde af at patienten genscreenes for undersøgelsesdeltagelse, eller en protokolændring ændrer behandlingen af ​​en igangværende patient, skal en ny ICF underskrives).

Ekskluderingskriterier:

1. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom eller myokardieinfarkt, svær ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, kongestiv hjertesvigt inden for de seneste 6 måneder eller tegn på iskæmi på elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før cyklus 1 /Dag 1
2. Har et korrigeret QT-interval (ved hjælp af Fridericias korrektionsformel) (QTcF) på >450 msek hos mænd og >470 msek hos kvinder
3. Har en anfaldssygdom, der kræver antikonvulsiv behandling
4. Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS), inklusive karcinomatøs meningitis. Patienter med endeligt behandlede (strålebehandling eller kirurgi) CNS-metastaser kan være kvalificerede, hvis de er asymptomatiske og ikke får kortikosteroider ud over prednison 10 mg (eller tilsvarende) dagligt i ≥2 uger før første dosis af TP-1454
5. Har hypoxæmi (defineret som hvilende O2-mætning på ≤90 % indåndingsrumsluft)
6. Har symptomatisk interstitiel lungesygdom eller radiografiske ændringer i lungerne, der kan gøre detektion, diagnosticering eller behandling af lægemiddelinduceret pneumonitis vanskelig
7. Har gennemgået en større operation inden for 2 uger før cyklus 1/dag 1
8. Har aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi
9. Er gravid eller ammer
10. Modtog behandling med strålebehandling, kirurgi, kemoterapi eller forsøgsbehandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der indtræffer først, før studiestart (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C)
11. Er uvillige eller ude af stand til at overholde de procedurer, der kræves i denne protokol
12. Har kendt infektion med human immundefektvirus, hepatitis B eller hepatitis C. Patienter med en historie med kronisk hepatitis, som i øjeblikket ikke er aktiv, er kvalificerede
13. Har en alvorlig ikke-malign sygdom (f.eks. hydronefrose, leversvigt eller andre tilstande), som kan kompromittere protokolmål efter investigator og/eller sponsor
14. Modtager i øjeblikket enhver anden undersøgelsesagent
15. Har udvist allergiske reaktioner på en lignende strukturel forbindelse, biologisk agens eller formulering
16. Har malabsorptionstilstande (f.eks. Crohns sygdom osv.) eller har gennemgået en betydelig kirurgi i mave-tarmkanalen, som kan forringe absorptionen, eller som kan resultere i korttarmssyndrom med diarré på grund af malabsorption
17. Kræver systemiske kortikosteroider, der er større end det, der svarer til 10 mg prednison eller tilsvarende alternativt steroid (undtagen fysiologisk dosis til adrenal substitutionsterapi) eller andre immunsuppressive midler (f.eks. cyclosporin eller methotrexat) (patienter, der kun får kombinationsbehandling)
18. Har en anamnese med malignitet inden for de seneste 24 måneder undtagen kurativt behandlet in situ cancer

19. Har aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom med undtagelse af (patienter, der kun modtager kombinationsbehandling):

    • Type I diabetes mellitus
    • Hypothyroidisme kræver kun hormonudskiftning
    • Hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling, f.eks. vitiligo, alopeci eller psoriasis
20. Har kendte EGFR-mutationer eller ALK-ændringer, der er følsomme over for målrettet behandling i NSCLC-tumortyper (patienter, der kun modtager kombinationsbehandling)
21. Har ≥Grad 2 perifer neuropati (patienter, der kun modtager kombinationsbehandling)