Фаза 1 исследования орального TP-1454

Критерии включения:

1. Повышение дозы: гистологически подтвержденный диагноз: а) распространенная метастатическая или прогрессирующая солидная опухоль, рефрактерность или непереносимость общепринятой терапии, которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу для их состояния (группа монотерапии) б) распространенная/метастатическая почечно-клеточная карцинома ( ПКР) и пациенты с метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой степенью микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации несоответствия (dMMR), которые соответствуют критериям одобрения FDA ипилимумаба и ниволумаба по показаниям для режима, определенного протоколом (комбинированная группа). .
2. Расширение дозы: Имеют гистологически подтвержденный диагноз мНМРЛ, экспрессирующий PD-L1 (≥1%, как определено в тесте, одобренном FDA) без геномных аберраций опухоли EGFR или ALK, и имеют право на одобрение FDA ипилимумаба и ниволумаба по показаниям для режим, определенный протоколом
3. Наивное лечение любым ингибитором PD1 или CTLA-4 (только комбинированная группа)
4. Поддаются измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1
5. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев
7. Быть старше 18 лет
8. иметь отрицательный тест на беременность (если женщина детородного возраста)

9. Иметь приемлемую функцию печени:

   1. Билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН) (если не связан с синдромом Жильбера)
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ/СГОТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ/СГПТ) и щелочная фосфатаза ≤2,5x ВГН* *При наличии метастазов в печени допускается ≤3x ВГН. ** Для пациентов, которые будут получать ипилимумаб и ниволумаб в комбинации с TP-1454, допускается ≤ 3X ULN.
10. Иметь приемлемую функцию почек: расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)

11. Иметь приемлемый гематологический статус:

    1. Гранулоциты ≥1500 клеток/мм3
    2. Количество тромбоцитов ≥100 000 (пл/мм3)
    3. Гемоглобин ≥8 г/дл

12. Иметь приемлемый статус коагуляции:

    1. Протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза выше нормы
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза выше нормы

13. Быть нефертильным или согласиться использовать адекватный метод контрацепции. Сексуально активные пациенты и их партнеры должны использовать эффективный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании, а также в течение как минимум 3 месяцев (мужчины) и 6 месяцев (женщины). ) после последней дозы исследуемого препарата.

    Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

14. Прочитали и подписали утвержденную Институциональным контрольным советом (IRB) форму информированного согласия (ICF) перед любой процедурой, связанной с исследованием. (В случае, если пациент проходит повторный скрининг для участия в исследовании или поправка к протоколу изменяет уход за текущим пациентом, необходимо подписать новый МКФ.)

Критерий исключения:

1. Заболевание сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или инфаркт миокарда, тяжелая нестабильная стенокардия, шунтирование коронарных/периферических артерий, застойная сердечная недостаточность в течение последних 6 месяцев или признаки ишемии на электрокардиограмме (ЭКГ) в течение 14 дней до цикла 1 /1 день
2. Иметь скорректированный интервал QT (с использованием формулы коррекции Фридериции) (QTcF)> 450 мс у мужчин и> 470 мс у женщин
3. Наличие судорожного расстройства, требующего противосудорожной терапии
4. Наличие нелеченных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС), включая карциноматозный менингит. Пациенты с радикально леченными (лучевая терапия или хирургия) метастазами в ЦНС могут иметь право на участие, если они бессимптомны и не получают кортикостероиды в дозе, превышающей 10 мг преднизолона (или эквивалент) в день в течение ≥2 недель до первой дозы TP-1454.
5. Имеют гипоксемию (определяемую как насыщение кислородом в покое ≤90% воздуха в помещении для дыхания)
6. Имеют симптоматическое интерстициальное заболевание легких или рентгенологические изменения в легких, которые могут затруднить обнаружение, диагностику или лечение лекарственно-индуцированного пневмонита.
7. Перенесли серьезную операцию в течение 2 недель до цикла 1/день 1.
8. Наличие активных, неконтролируемых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций, требующих системной терапии.
9. беременны или кормите грудью
10. Получал лечение лучевой терапией, хирургическим вмешательством, химиотерапией или экспериментальной терапией в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что наступит раньше, до включения в исследование (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С)
11. Не желают или не могут соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе
12. Имеют известную инфекцию вирусом иммунодефицита человека, гепатитом B или гепатитом C. Пациенты с историей хронического гепатита, который в настоящее время не активен, имеют право
13. Наличие серьезного незлокачественного заболевания (например, гидронефроз, печеночная недостаточность или другие состояния), которое, по мнению исследователя и/или спонсора, может поставить под угрозу цели протокола.
14. В настоящее время получают любой другой исследовательский агент
15. Выявлены аллергические реакции на аналогичное структурное соединение, биологический агент или состав.
16. Имеют нарушения всасывания (например, болезнь Крона и т. д.) или перенесли серьезные операции на желудочно-кишечном тракте, которые могут ухудшить всасывание или привести к синдрому короткой кишки с диареей из-за мальабсорбции.
17. Требуются системные кортикостероиды, превышающие эквивалент 10 мг преднизолона или эквивалентного альтернативного стероида (за исключением физиологических доз для заместительной терапии надпочечников) или других иммунодепрессантов (например, циклоспорина или метотрексата) (только для пациентов, получающих комбинированную терапию).
18. Иметь в анамнезе злокачественные новообразования в течение последних 24 месяцев, за исключением случаев радикального лечения рака in situ.

19. Имеют активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, за исключением (пациенты, получающие только комбинированную терапию):

    • Сахарный диабет I типа
    • Гипотиреоз, требующий только замены гормонов
    • Кожные заболевания, не требующие системного лечения, например, витилиго, алопеция или псориаз.
20. Имеют известные мутации EGFR или изменения ALK, чувствительные к таргетной терапии при типах опухолей НМРЛ (только пациенты, получающие комбинированную терапию)
21. Имеют периферическую невропатию ≥2 степени (пациенты, получающие только комбинированную терапию)