Az orális TP-1454 1. fázisú vizsgálata

Bevételi kritériumok:

1. Dózisemelés: Ha szövettanilag megerősített diagnózisa van: a) előrehaladott metasztatikus vagy progresszív szolid daganat, akik refrakterek vagy nem tolerálják az állapotukra ismerten klinikailag előnyös terápiát, vagy nem tolerálják azt (monoterápiás kar) b) előrehaladott/áttétes vesesejtes karcinóma ( RCC) és a mikroszatellit-instabilitást mutató magas (MSI-H) vagy eltérés-javítási hiányos (dMMR) metasztatikus vastagbélrákban (CRC) szenvedő betegek, akik az ipilimumab és nivolumab FDA jóváhagyása alapján a protokollban meghatározott kezelési séma indikációja alapján jogosultak (kombinációs kar) .
2. Dózis-kiterjesztés: PD-L1-et expresszáló mNSCLC szövettanilag megerősített diagnózisa (≥1%, FDA által jóváhagyott teszt alapján meghatározva), EGFR vagy ALK genomiális tumor aberráció nélkül, és akik az FDA jóváhagyása alapján az ipilimumab és a nivolumab indikációja alapján jogosultak. a protokollban meghatározott rend
3. Korábban nem kezeltek bármilyen PD1 vagy CTLA-4 inhibitort (csak kombinált kar)
4. Mérhetőnek kell lennie a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumaiban (RECIST) v1.1 leírtak szerint
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤1
6. A várható élettartam ≥3 hónap
7. ≥18 évesnek kell lennie
8. Negatív terhességi tesztet kell végeznie (ha fogamzóképes nő)

9. Elfogadható májfunkcióval rendelkezik:

   1. Bilirubin ≤1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) (kivéve, ha Gilbert-szindrómával társul)
   2. Aszpartát aminotranszferáz (AST/SGOT), alanin aminotranszferáz (ALT/SGPT) és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5x ULN* *Ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor ≤ 3x ULN megengedett. ** Azoknál a betegeknél, akik ipilimumabot és nivolumabot kapnak TP-1454-gyel kombinációban, akkor ≤ 3x ULN megengedett
10. Elfogadható a veseműködése: számított kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (Cockcroft Gault képlet alapján)

11. Elfogadható hematológiai állapota van:

    1. Granulocita ≥1500 sejt/mm3
    2. Thrombocytaszám ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin ≥8 g/dl

12. Elfogadható koagulációs állapota van:

    1. A protrombin idő (PT) a normál 1,5-szeres határain belül van
    2. Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) a normál 1,5-szeres határain belül

13. Legyen nem termékeny, vagy vállalja, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaz. A szexuálisan aktív betegeknek és partnereiknek hatékony fogamzásgátlási módszert (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszert; vagy absztinencia) kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint legalább 3 hónapig (férfiak) és 6 hónapig (nők) ) az utolsó vizsgált gyógyszeradag után.

    Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

14. Elolvasták és aláírták az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott informált beleegyezési űrlapot (ICF) a tanulmányokkal kapcsolatos bármely eljárás előtt. (Abban az esetben, ha a beteget újra szűrik a vizsgálatban való részvételre, vagy a protokoll módosítása megváltoztatja a folyamatban lévő beteg ellátását, új ICF-et kell aláírni.)

Kizárási kritériumok:

1. New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegség vagy szívinfarktus, súlyos instabil angina, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, pangásos szívelégtelenség az elmúlt 6 hónapban vagy ischaemia jele az elektrokardiogramon (EKG) az 1. ciklust megelőző 14 napon belül /1. nap
2. Korrigált QT-intervallum (Fridericia korrekciós képletével) (QTcF) >450 msec férfiaknál és >470msec nőknél
3. Görcsrohamban szenved, amely görcsoldó kezelést igényel
4. Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai vannak, beleértve a karcinómás agyhártyagyulladást. A véglegesen kezelt (sugárkezelés vagy műtét) központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek akkor lehetnek jogosultak, ha tünetmentesek, és nem kapnak napi 10 mg-nál (vagy azzal egyenértékű) több kortikoszteroidot a TP-1454 első adagja előtt 2 hétig.
5. hipoxémiája van (a definíció szerint a belélegzett szobalevegő ≤90%-os nyugalmi O2-telítettsége)
6. Tünetekkel járó intersticiális tüdőbetegsége van vagy radiológiai elváltozásai vannak a tüdőben, amelyek megnehezíthetik a gyógyszer okozta tüdőgyulladás kimutatását, diagnosztizálását vagy kezelését
7. Nagy műtéten esett át az 1. ciklust/1. napot megelőző 2 héten belül
8. Aktív, kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzései vannak, amelyek szisztémás terápiát igényelnek
9. Terhesek vagy szoptatnak
10. 28 napon vagy 5 felezési időn belül sugárterápiában, műtétben, kemoterápiában vagy vizsgálati terápiában részesült, attól függően, hogy melyik következik be előbb, a vizsgálatba való belépés előtt (6 hét a nitrozoureák vagy a mitomicin C esetében)
11. nem hajlandók vagy nem tudnak megfelelni a jelen jegyzőkönyvben előírt eljárásoknak
12. Ismert humán immundeficiencia vírussal, hepatitis B-vel vagy hepatitis C-vel fertőzött. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében jelenleg nem aktív krónikus hepatitis szerepel
13. Súlyos, nem rosszindulatú betegsége van (pl. hydronephrosis, májelégtelenség vagy egyéb állapot), amely a vizsgáló és/vagy a szponzor véleménye szerint veszélyeztetheti a protokoll célkitűzéseit.
14. Jelenleg bármilyen más vizsgálati ügynököt fogadnak
15. Allergiás reakciókat mutattak hasonló szerkezeti vegyülettel, biológiai anyagokkal vagy készítményekkel szemben
16. felszívódási zavarai vannak (pl. Crohn-betegség stb.), vagy jelentős gyomor-bélrendszeri műtéten estek át, ami ronthatja a felszívódást, vagy rövid bélszindrómát okozhat hasmenéssel járó felszívódási zavar miatt
17. 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű alternatív szteroid (kivéve a mellékvese-pótló terápia fiziológiás dózisát) vagy más immunszuppresszív szerek (például ciklosporin vagy metotrexát) mennyiségének megfelelő szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása (csak kombinációs terápiában részesülő betegeknél)
18. Az elmúlt 24 hónapban szerepelt már rosszindulatú daganata, kivéve a kúraszerűen kezelt in situ rákot

19. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegsége van, kivéve (csak kombinált kezelésben részesülő betegek):

    • I-es típusú diabetes mellitus
    • A hypothyreosis csak hormonpótlást igényel
    • Szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek, pl. vitiligo, alopecia vagy pikkelysömör
20. Ismertek olyan EGFR-mutációkat vagy ALK-elváltozásokat, amelyek érzékenyek a célzott terápiára NSCLC daganattípusokban (csak kombinációs terápiában részesülő betegek)
21. ≥2. fokozatú perifériás neuropátiája van (csak kombinált terápiában részesülő betegek)