Fase 1-studie van oraal TP-1454

Inclusiecriteria:

1. Dosisverhoging: een histologisch bevestigde diagnose hebben van a) gevorderde metastatische of progressieve solide tumor, die refractair zijn voor, of intolerant zijn voor, gevestigde therapie waarvan bekend is dat deze klinisch voordeel biedt voor hun aandoening (monotherapie-arm) b) gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom ( RCC) en patiënten met microsatellite instability-high (MSI-H) of mismatch repair deficient (dMMR) gemetastaseerde colorectale kanker (CRC), die volgens FDA-goedkeuring in aanmerking komen voor ipilimumab en nivolumab op indicatie voor het in het protocol gedefinieerde regime (combinatiearm) .
2. Dosisuitbreiding: een histologisch bevestigde diagnose hebben van mNSCLC die PD-L1 tot expressie brengt (≥1% zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test) zonder EGFR- of ALK-genomische tumorafwijkingen, en die in aanmerking komen volgens FDA-goedkeuring van ipilimumab en nivolumab volgens indicatie voor het protocolgedefinieerde regime
3. Niet eerder behandeld met een PD1- of CTLA-4-remmer (alleen combinatiearm)
4. Meetbaar zijn zoals beschreven in de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
5. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van ≤1
6. Een levensverwachting hebben van ≥3 maanden
7. Wees ≥18 jaar oud
8. Een negatieve zwangerschapstest hebben (indien vrouw in de vruchtbare leeftijd)

9. Een acceptabele leverfunctie hebben:

   1. Bilirubine ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij geassocieerd met het syndroom van Gilbert)
   2. Aspartaataminotransferase (AST/SGOT), alanineaminotransferase (ALT/SGPT) en alkalische fosfatase ≤2,5x ULN* *Als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤ 3x ULN toegestaan. ** Voor patiënten die ipilimumab en nivolumab in combinatie met TP-1454 krijgen, is ≤ 3X ULN toegestaan
10. Een aanvaardbare nierfunctie hebben: berekende creatinineklaring ≥30 ml/min (met behulp van Cockcroft Gault-formule)

11. Een aanvaardbare hematologische status hebben:

    1. Granulocyt ≥1500 cellen/mm3
    2. Aantal bloedplaatjes ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobine ≥8 g/dl

12. Een aanvaardbare stollingsstatus hebben:

    1. Protrombinetijd (PT) binnen 1,5x de normale limieten
    2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen 1,5x de normale limieten

13. Niet-vruchtbaar zijn of akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode. Seksueel actieve patiënten en hun partners moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden (mannen) en 6 maanden (vrouwen). ) na de laatste dosis studiegeneesmiddel.

    Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

14. Het door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) hebben gelezen en ondertekend voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure. (In het geval dat de patiënt opnieuw wordt gescreend voor deelname aan het onderzoek of een wijziging van het protocol de zorg voor een lopende patiënt verandert, moet een nieuwe ICF worden ondertekend.)

Uitsluitingscriteria:

1. Hartziekte van de New York Heart Association Klasse III of IV, of myocardinfarct, ernstige onstabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden of bewijs van ischemie op elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 /Dag 1
2. Een gecorrigeerd QT-interval hebben (met behulp van de correctieformule van Fridericia) (QTcF) van >450 msec bij mannen en >470 msec bij vrouwen
3. Een epileptische aandoening hebben die anticonvulsieve therapie vereist
4. Onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) hebben, waaronder carcinomateuze meningitis. Patiënten met definitief behandelde (radiotherapie of chirurgie) CZS-metastasen kunnen in aanmerking komen als ze asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden krijgen die hoger zijn dan prednison 10 mg (of equivalent) per dag gedurende ≥2 weken vóór de eerste dosis TP-1454
5. Hypoxemie hebben (gedefinieerd als O2-verzadiging in rust van ≤90% ademruimtelucht)
6. Heb symptomatische interstitiële longziekte of radiografische veranderingen in de longen die detectie, diagnose of behandeling van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis moeilijk kunnen maken
7. Een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1/dag 1
8. Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties hebben die systemische therapie vereisen
9. Zwanger bent of borstvoeding geeft
10. Behandeld met bestralingstherapie, chirurgie, chemotherapie of onderzoekstherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C)
11. Niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol
12. Een bekende infectie hebben met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis die momenteel niet actief is, komen in aanmerking
13. Een ernstige, niet-kwaadaardige ziekte hebben (bijv. hydronefrose, leverfalen of andere aandoeningen) die volgens de onderzoeker en/of de sponsor de doelstellingen van het protocol in gevaar kunnen brengen
14. Ontvangt momenteel een andere onderzoeksagent
15. Allergische reacties hebben vertoond op een vergelijkbare structurele verbinding, biologisch middel of formulering
16. Malabsorptie-aandoeningen hebben (bijv. Ziekte van Crohn, enz.) Of een ingrijpende operatie aan het maagdarmkanaal hebben ondergaan die de absorptie zou kunnen belemmeren of die zou kunnen leiden tot het kortedarmsyndroom met diarree als gevolg van malabsorptie
17. Systemische corticosteroïden nodig hebben die groter zijn dan het equivalent van 10 mg prednison of een equivalent alternatief steroïde (behalve fysiologische dosis voor bijniervervangende therapie) of andere immunosuppressieve middelen (bijv. ciclosporine of methotrexaat) (patiënten die alleen combinatietherapie krijgen)
18. Een voorgeschiedenis van maligniteit hebben in de afgelopen 24 maanden, behalve curatief behandelde in situ kankers

19. Een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben, met uitzondering van (alleen patiënten die combinatietherapie krijgen):

    • Diabetes mellitus type I
    • Hypothyreoïdie vereist alleen hormoonvervanging
    • Huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen, bijv. Vitiligo, alopecia of psoriasis
20. Bekende EGFR-mutaties of ALK-veranderingen die gevoelig zijn voor gerichte therapie bij NSCLC-tumortypen (alleen patiënten die combinatietherapie krijgen)
21. ≥ Graad 2 perifere neuropathie hebben (alleen patiënten die combinatietherapie krijgen)