Phase-1-Studie zu oralem TP-1454

Einschlusskriterien:

1. Dosissteigerung: Eine histologisch bestätigte Diagnose eines a) fortgeschrittenen metastasierten oder fortschreitenden soliden Tumors haben, die gegenüber einer etablierten Therapie refraktär oder unverträglich sind, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihren Zustand bietet (Monotherapie-Arm) b) fortgeschrittenes/metastasiertes Nierenzellkarzinom ( RCC) und Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (CRC) mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR), die gemäß der FDA-Zulassung von Ipilimumab und Nivolumab nach Indikation für das im Protokoll definierte Regime (Kombinationsarm) in Frage kommen .
2. Dosiserweiterung: Eine histologisch bestätigte Diagnose von mNSCLC mit PD-L1-Expression (≥ 1 %, bestimmt durch einen von der FDA zugelassenen Test) ohne EGFR- oder ALK-Genomtumoraberrationen und die gemäß der FDA-Zulassung von Ipilimumab und Nivolumab nach Indikation für geeignet sind das protokolldefinierte Regime
3. Naiv gegenüber einer vorherigen Behandlung mit einem PD1- oder CTLA-4-Inhibitor (nur Kombinationsarm)
4. Messbar sein, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 beschrieben
5. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤1 haben
6. Haben Sie eine Lebenserwartung von ≥3 Monaten
7. ≥ 18 Jahre alt sein
8. Einen negativen Schwangerschaftstest haben (wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist)

9. Haben Sie eine akzeptable Leberfunktion:

   1. Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (sofern nicht mit Gilbert-Syndrom assoziiert)
   2. Aspartataminotransferase (AST/SGOT), Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) und alkalische Phosphatase ≤2,5x ULN* *Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, dann ist ≤3x ULN zulässig. ** Für Patienten, die Ipilimumab und Nivolumab in Kombination mit TP-1454 erhalten, ist ≤ 3X ULN zulässig
10. Haben Sie eine akzeptable Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (unter Verwendung der Formel von Cockcroft Gault)

11. Akzeptablen hämatologischen Status haben:

    1. Granulozyten ≥1500 Zellen/mm3
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 (plt/mm3)
    3. Hämoglobin ≥8 g/dl

12. Akzeptablen Gerinnungsstatus haben:

    1. Prothrombinzeit (PT) innerhalb der 1,5-fachen Normalgrenzen
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des 1,5-fachen der normalen Grenzen

13. Nicht fruchtbar sein oder einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Sexuell aktive Patienten und ihre Partner müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für mindestens 3 Monate (Männer) und 6 Monate (Frauen) eine wirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; oder Abstinenz) anwenden ) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

    Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

14. Vor jedem studienbezogenen Verfahren die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) gelesen und unterschrieben haben. (Für den Fall, dass der Patient für die Studienteilnahme erneut gescreent wird oder eine Protokolländerung die Behandlung eines laufenden Patienten ändert, muss ein neuer ICF unterzeichnet werden.)

Ausschlusskriterien:

1. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV oder Myokardinfarkt, schwere instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate oder Anzeichen einer Ischämie im Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 /Tag 1
2. Haben Sie ein korrigiertes QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel) (QTcF) von > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen
3. Haben Sie eine Anfallserkrankung, die eine antikonvulsive Therapie erfordert
4. Unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) einschließlich karzinomatöser Meningitis haben. Patienten mit endgültig behandelten (Strahlentherapie oder Operation) ZNS-Metastasen können geeignet sein, wenn sie asymptomatisch sind und keine Corticosteroide von mehr als 10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag für ≥ 2 Wochen vor der ersten Dosis von TP-1454 erhalten
5. Hypoxämie haben (definiert als Ruhe-O2-Sättigung von ≤ 90 % Atemraumluft)
6. Haben Sie eine symptomatische interstitielle Lungenerkrankung oder radiologische Veränderungen in der Lunge, die die Erkennung, Diagnose oder Behandlung einer arzneimittelinduzierten Pneumonitis erschweren können
7. sich innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1/Tag 1 einer größeren Operation unterzogen haben
8. Haben Sie aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern
9. Sind schwanger oder stillen
10. Erhaltene Behandlung mit Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was zuerst eintritt, vor Studieneintritt (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C)
11. nicht willens oder nicht in der Lage sind, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
12. Haben Sie eine bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus, Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit einer chronischen Hepatitis in der Vorgeschichte, die derzeit nicht aktiv ist, sind förderfähig
13. Eine schwere nicht maligne Erkrankung (z. B. Hydronephrose, Leberversagen oder andere Erkrankungen) haben, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Protokollziele beeinträchtigen könnten
14. Erhalten derzeit einen anderen Untersuchungswirkstoff
15. Allergische Reaktionen auf eine ähnliche Strukturverbindung, einen biologischen Wirkstoff oder eine Formulierung gezeigt haben
16. Malabsorptionszustände haben (z. B. Morbus Crohn usw.) oder sich einer bedeutenden Operation am Magen-Darm-Trakt unterzogen haben, die die Absorption beeinträchtigen oder zu einem Kurzdarmsyndrom mit Durchfall aufgrund von Malabsorption führen könnte
17. Benötigen systemische Kortikosteroide von mehr als dem Äquivalent von 10 mg Prednison oder einem gleichwertigen alternativen Steroid (mit Ausnahme der physiologischen Dosis für die Nebennierenersatztherapie) oder andere immunsuppressive Mittel (z. B. Cyclosporin oder Methotrexat) (nur Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten)
18. Malignität in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 24 Monate mit Ausnahme von kurativ behandelten In-situ-Krebserkrankungen

19. Haben Sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von (Patienten, die nur eine Kombinationstherapie erhalten):

    • Diabetes mellitus Typ I
    • Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert
    • Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern, z. B. Vitiligo, Alopezie oder Psoriasis
20. Haben Sie bekannte EGFR-Mutationen oder ALK-Veränderungen, die auf eine zielgerichtete Therapie bei NSCLC-Tumortypen ansprechen (nur Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten)
21. Eine periphere Neuropathie ≥ Grad 2 haben (Patienten, die nur eine Kombinationstherapie erhalten)