Studio di fase 1 del TP-1454 orale

Criterio di inclusione:

1. Incremento della dose: Avere una diagnosi istologicamente confermata di a) tumore solido avanzato metastatico o progressivo, refrattario o intollerante alla terapia stabilita nota per fornire benefici clinici per la loro condizione (braccio in monoterapia) b) carcinoma a cellule renali avanzato/metastatico ( RCC) e pazienti con carcinoma colorettale metastatico (CRC) ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o mismatch repair deficient (dMMR), idonei per l'approvazione della FDA di ipilimumab e nivolumab in base all'indicazione per il regime definito dal protocollo (braccio di combinazione) .
2. Espansione della dose: Avere una diagnosi istologicamente confermata di mNSCLC che esprime PD-L1 (≥1% come determinato da un test approvato dalla FDA) senza aberrazioni tumorali genomiche di EGFR o ALK e che sono idonei per l'approvazione della FDA di ipilimumab e nivolumab per indicazione per il regime definito dal protocollo
3. Naïve al trattamento precedente con qualsiasi inibitore PD1 o CTLA-4 (solo braccio di combinazione)
4. Avere misurabilità come delineato dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
5. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤1
6. Avere un'aspettativa di vita ≥3 mesi
7. Avere ≥18 anni di età
8. Avere un test di gravidanza negativo (se donna in età fertile)

9. Avere una funzionalità epatica accettabile:

   1. Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia associata alla sindrome di Gilbert)
   2. Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT), alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) e fosfatasi alcalina ≤2,5x ULN* *Se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤ 3x ULN. ** Per i pazienti che riceveranno ipilimumab e nivolumab in combinazione con TP-1454 è consentito ≤ 3X ULN
10. Avere una funzionalità renale accettabile: clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft Gault)

11. Avere uno stato ematologico accettabile:

    1. Granulociti ≥1500 cellule/mm3
    2. Conta piastrinica ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Emoglobina ≥8 g/dL

12. Avere uno stato di coagulazione accettabile:

    1. Tempo di protrombina (PT) entro 1,5 volte i limiti normali
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) entro 1,5 volte i limiti normali

13. Non essere fertile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. I pazienti sessualmente attivi e i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi (maschi) e 6 mesi (femmine) ) dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

14. Aver letto e firmato il modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB) prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. (Nel caso in cui il paziente venga sottoposto a un nuovo screening per la partecipazione allo studio o un emendamento al protocollo alteri la cura di un paziente in corso, deve essere firmato un nuovo ICF.)

Criteri di esclusione:

1. Malattia cardiaca di Classe III o IV secondo la New York Heart Association, o infarto del miocardio, angina grave instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 6 mesi o evidenza di ischemia all'elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima del Ciclo 1 /Giorno 1
2. Avere un intervallo QT corretto (utilizzando la formula di correzione di Fridericia) (QTcF) di >450 msec negli uomini e >470 msec nelle donne
3. Avere un disturbo convulsivo che richiede una terapia anticonvulsivante
4. Avere metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate, inclusa la meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi del SNC trattate definitivamente (radioterapia o chirurgia) possono essere ammissibili se asintomatici e non ricevono corticosteroidi in eccesso di prednisone 10 mg (o equivalente) al giorno per ≥2 settimane prima della prima dose di TP-1454
5. Avere ipossiemia (definita come saturazione di O2 a riposo di ≤90% di aria respirabile)
6. Avere una malattia polmonare interstiziale sintomatica o alterazioni radiografiche nei polmoni che possono rendere difficile il rilevamento, la diagnosi o il trattamento della polmonite indotta da farmaci
7. Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima del Ciclo 1/Giorno 1
8. Avere infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, che richiedono una terapia sistemica
9. Sono incinta o allattano
10. - Ricevuto trattamento con radioterapia, chirurgia, chemioterapia o terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale evento si verifichi per primo, prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C)
11. Non vogliono o non sono in grado di rispettare le procedure richieste in questo protocollo
12. Avere un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C. I pazienti con storia di epatite cronica attualmente non attiva sono idonei
13. Avere una grave malattia non maligna (ad esempio, idronefrosi, insufficienza epatica o altre condizioni) che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor
14. Attualmente stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo
15. Hanno mostrato reazioni allergiche a un composto strutturale simile, un agente biologico o una formulazione
16. Avere condizioni di malassorbimento (p. es., morbo di Crohn, ecc.) o aver subito un intervento chirurgico significativo al tratto gastrointestinale che potrebbe compromettere l'assorbimento o che potrebbe causare la sindrome dell'intestino corto con diarrea dovuta a malassorbimento
17. Richiede corticosteroidi sistemici superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone o steroidi alternativi equivalenti (eccetto la dose fisiologica per la terapia sostitutiva surrenale) o altri agenti immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina o metotrexato) (pazienti che ricevono solo terapia di combinazione)
18. Avere una storia di malignità negli ultimi 24 mesi, ad eccezione dei tumori in situ trattati in modo curativo

19. Avere una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta ad eccezione di (pazienti che ricevono solo terapia di combinazione):

    • Diabete mellito di tipo I
    • Ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale
    • Disturbi della pelle che non richiedono un trattamento sistemico, ad esempio vitiligine, alopecia o psoriasi
20. Avere mutazioni note di EGFR o alterazioni di ALK che sono sensibili alla terapia mirata nei tipi di tumore NSCLC (pazienti che ricevono solo terapia di combinazione)
21. Avere neuropatia periferica di grado ≥ 2 (pazienti che ricevono solo terapia di combinazione)