Estudio de fase 1 de Oral TP-1454

Criterios de inclusión:

1. Aumento de la dosis: tienen un diagnóstico histológicamente confirmado de a) tumor sólido metastásico o progresivo avanzado, que son refractarios o intolerantes a la terapia establecida que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su afección (grupo de monoterapia) b) carcinoma de células renales avanzado/metastásico ( RCC) y pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CRC) con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o reparación deficiente de desajustes (dMMR), que son elegibles según la aprobación de la FDA de ipilimumab y nivolumab por indicación para el régimen definido por el protocolo (brazo de combinación) .
2. Expansión de dosis: Tener un diagnóstico histológicamente confirmado de mNSCLC que expresa PD-L1 (≥1 % según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA) sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK, y que son elegibles según la aprobación de la FDA de ipilimumab y nivolumab por indicación para el régimen definido por el protocolo
3. Naïve al tratamiento previo con cualquier inhibidor de PD1 o CTLA-4 (solo brazo combinado)
4. Tener medibles como se describe en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
5. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤1
6. Tener una esperanza de vida ≥3 meses
7. Ser ≥18 años de edad
8. Tener una prueba de embarazo negativa (si es mujer en edad fértil)

9. Tener una función hepática aceptable:

   1. Bilirrubina ≤1.5x límite superior normal (ULN) (a menos que esté asociado con el síndrome de Gilbert)
   2. Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) y fosfatasa alcalina ≤2,5x ULN* *Si hay metástasis hepáticas, entonces se permite ≤ 3x ULN. ** Para pacientes que recibirán ipilimumab y nivolumab en combinación con TP-1454, entonces se permite ≤ 3X ULN
10. Tener una función renal aceptable: aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault)

11. Tener un estado hematológico aceptable:

    1. Granulocitos ≥1500 células/mm3
    2. Recuento de plaquetas ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobina ≥8 g/dL

12. Tener un estado de coagulación aceptable:

    1. Tiempo de protrombina (PT) dentro de los límites normales de 1,5x
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) dentro de los límites normales 1.5x

13. No ser fértil o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas deben usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera; o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 3 meses (hombres) y 6 meses (mujeres). ) después de la última dosis del fármaco del estudio.

    Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

14. Haber leído y firmado el formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. (En caso de que el paciente vuelva a ser evaluado para participar en el estudio o una modificación del protocolo altere la atención de un paciente en curso, se debe firmar un nuevo ICF).

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, o infarto de miocardio, angina inestable grave, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 6 meses o evidencia de isquemia en el electrocardiograma (ECG) en los 14 días anteriores al Ciclo 1 /Día 1
2. Tener un intervalo QT corregido (usando la fórmula de corrección de Fridericia) (QTcF) de >450 mseg en hombres y >470 mseg en mujeres
3. Tiene un trastorno convulsivo que requiere terapia anticonvulsiva
4. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas, incluida la meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas definitivamente (radioterapia o cirugía) pueden ser elegibles si son asintomáticos y no reciben corticosteroides en exceso de prednisona 10 mg (o equivalente) por día durante ≥2 semanas antes de la primera dosis de TP-1454
5. Tiene hipoxemia (definida como una saturación de O2 en reposo de ≤90% respirando aire de la habitación)
6. Tiene enfermedad pulmonar intersticial sintomática o cambios radiográficos en los pulmones que pueden dificultar la detección, el diagnóstico o el tratamiento de la neumonitis inducida por fármacos.
7. Haberse sometido a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1/Día 1
8. Tiene infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren terapia sistémica.
9. Está embarazada o amamantando
10. Recibió tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o terapia de investigación dentro de los 28 días o 5 semividas, lo que ocurra primero, antes del ingreso al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
11. No están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo
12. Tener una infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C. Los pacientes con antecedentes de hepatitis crónica que actualmente no está activa son elegibles
13. Tiene una enfermedad grave no maligna (p. ej., hidronefrosis, insuficiencia hepática u otras afecciones) que podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador y/o el Patrocinador
14. Están recibiendo actualmente cualquier otro agente en investigación
15. Han mostrado reacciones alérgicas a un compuesto estructural similar, agente biológico o formulación
16. Tiene condiciones de malabsorción (p. ej., enfermedad de Crohn, etc.) o se ha sometido a una cirugía significativa en el tracto gastrointestinal que podría afectar la absorción o que podría provocar el síndrome del intestino corto con diarrea debido a la malabsorción
17. Requiere corticosteroides sistémicos superiores al equivalente de 10 mg de prednisona o un esteroide alternativo equivalente (excepto la dosis fisiológica para la terapia de reemplazo suprarrenal) u otros agentes inmunosupresores (p. ej., ciclosporina o metotrexato) (pacientes que reciben terapia combinada solamente)
18. Tener antecedentes de malignidad en los últimos 24 meses, excepto cánceres in situ tratados de forma curativa

19. Tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada con la excepción de (pacientes que reciben terapia combinada solamente):

    • Diabetes mellitus tipo I
    • Hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal
    • Trastornos de la piel que no requieren tratamiento sistémico, por ejemplo, vitíligo, alopecia o psoriasis
20. Tienen mutaciones conocidas de EGFR o alteraciones de ALK que son sensibles a la terapia dirigida en tipos de tumores de NSCLC (pacientes que reciben terapia combinada solamente)
21. Tienen neuropatía periférica ≥Grado 2 (pacientes que reciben terapia combinada solamente)