Fáze 1 studie perorálního TP-1454

Kritéria pro zařazení:

1. Eskalace dávky: Mít histologicky potvrzenou diagnózu a) pokročilého metastatického nebo progresivního solidního nádoru, kteří jsou refrakterní nebo netolerující zavedenou léčbu, o které je známo, že je pro jejich stav klinicky přínosná (Monoterapeutické rameno) b) pokročilý/metastatický karcinom ledviny ( RCC) a pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem (CRC) s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H) nebo s nedostatkem opravy v nesprávném spojení (dMMR), kteří jsou způsobilí podle schválení FDA pro ipilimumab a nivolumab podle indikace pro režim definovaný protokolem (kombinované rameno) .
2. Rozšíření dávky: Mít histologicky potvrzenou diagnózu mNSCLC exprimující PD-L1 (≥1 % podle testu schváleného FDA) bez aberací genomového tumoru EGFR nebo ALK a kteří jsou způsobilí podle schválení FDA pro ipilimumab a nivolumab podle indikace pro protokolem definovaný režim
3. Bez předchozí léčby jakýmkoli inhibitorem PD1 nebo CTLA-4 (pouze kombinované rameno)
4. Mít měřitelné, jak je uvedeno v kritériích hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) v1.1
5. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
6. Mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce
7. Být ≥18 let
8. mít negativní těhotenský test (pokud je žena ve fertilním věku)

9. Mají přijatelnou funkci jater:

   1. Bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN) (pokud není spojen s Gilbertovým syndromem)
   2. Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT), alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) a alkalická fosfatáza ≤2,5x ULN* *Pokud jsou přítomny jaterní metastázy, je povolena hodnota ≤3x ULN. ** U pacientů, kteří budou dostávat ipilimumab a nivolumab v kombinaci s TP-1454, je povoleno ≤ 3X ULN
10. Mít přijatelnou funkci ledvin: vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min (s použitím Cockcroft Gaultova vzorce)

11. Mít přijatelný hematologický stav:

    1. Granulocyt ≥1500 buněk/mm3
    2. Počet krevních destiček ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin ≥8 g/dl

12. Mít přijatelný stav koagulace:

    1. Protrombinový čas (PT) v rámci 1,5násobku normálních limitů
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v rámci 1,5násobku normálních limitů

13. Být neplodná nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Sexuálně aktivní pacienti a jejich partneři musí používat účinnou metodu antikoncepce (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; nebo abstinenci) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 3 měsíců (muži) a 6 měsíců (ženy ) po poslední dávce studovaného léku.

    Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

14. Před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií si přečtěte a podepište formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený Institutional Review Board (IRB). (V případě, že je pacient znovu vyšetřen pro účast ve studii nebo změna protokolu změní péči o probíhajícího pacienta, musí být podepsán nový ICF.)

Kritéria vyloučení:

1. Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo infarkt myokardu, těžká nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, městnavé srdeční selhání během posledních 6 měsíců nebo známky ischemie na elektrokardiogramu (EKG) během 14 dnů před cyklem 1 /Den 1
2. Mějte opravený QT interval (pomocí Fridericiina korekčního vzorce) (QTcF) > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen
3. Máte záchvatové onemocnění vyžadující antikonvulzivní léčbu
4. Mít neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) včetně karcinomatózní meningitidy. Pacienti s definitivně léčenými (radioterapií nebo chirurgickým zákrokem) metastázami do CNS mohou být způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí a nedostávají kortikosteroidy přesahující 10 mg prednisonu (nebo ekvivalent) denně po dobu ≥ 2 týdnů před první dávkou TP-1454
5. Máte hypoxémii (definovanou jako klidovou saturaci O2 ≤ 90 % dýchacího vzduchu v místnosti)
6. Máte symptomatické intersticiální onemocnění plic nebo radiografické změny v plicích, které mohou ztěžovat detekci, diagnostiku nebo léčbu pneumonitidy vyvolané léky
7. Podstoupili větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před cyklem 1/Dnem 1
8. Mají aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu
9. Jste těhotná nebo kojící
10. Léčení radiační terapií, chirurgickým zákrokem, chemoterapií nebo testovanou terapií během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co nastane dříve, před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C)
11. nejsou ochotni nebo schopni dodržet postupy požadované v tomto protokolu
12. Mají známou infekci virem lidské imunodeficience, hepatitidou B nebo hepatitidou C. Pacienti s anamnézou chronické hepatitidy, která v současné době není aktivní, jsou způsobilí
13. Máte závažné nezhoubné onemocnění (např. hydronefrózu, selhání jater nebo jiné stavy), které by podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora mohlo ohrozit cíle protokolu
14. V současné době přijímáme další vyšetřovací agenty
15. Vykazovali alergické reakce na podobnou strukturní sloučeninu, biologické činidlo nebo formulaci
16. Máte malabsorpční stavy (např. Crohnova choroba atd.) nebo jste podstoupili významnou operaci gastrointestinálního traktu, která by mohla zhoršit absorpci nebo která by mohla vést k syndromu krátkého střeva s průjmem v důsledku malabsorpce
17. Vyžaduje systémové kortikosteroidy vyšší než ekvivalent 10 mg prednisonu nebo ekvivalentního alternativního steroidu (kromě fyziologické dávky pro substituční léčbu nadledvin) nebo jiné imunosupresivní látky (např.
18. Mít v anamnéze malignitu během posledních 24 měsíců s výjimkou kurativních nádorů léčených in situ

19. Máte aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění s výjimkou (pacienti, kteří dostávají pouze kombinovanou léčbu):

    • Diabetes mellitus I. typu
    • Hypotyreóza vyžaduje pouze hormonální substituci
    • Kožní poruchy nevyžadující systémovou léčbu, např. vitiligo, alopecie nebo psoriáza
20. Mají známé mutace EGFR nebo změny ALK, které jsou citlivé na cílenou léčbu u typů nádorů NSCLC (pacienti, kteří dostávají pouze kombinovanou léčbu)
21. Mají periferní neuropatii ≥2. stupně (pacienti, kteří dostávají pouze kombinovanou léčbu)