Fas 1-studie av oral TP-1454

Inklusionskriterier:

1. Dosupptrappning: Har en histologiskt bekräftad diagnos av a) avancerad metastaserande eller progressiv solid tumör, som är refraktära mot, eller intoleranta mot, etablerad terapi som är känd för att ge klinisk nytta för deras tillstånd (monoterapiarm) b) avancerad/metastaserande njurcellscancer ( RCC) och patienter med microsatellite instability-high (MSI-H) eller missmatch repair deficient (dMMR) metastatisk kolorektal cancer (CRC), som är berättigade enligt FDA-godkännande av ipilimumab och nivolumab enligt indikation för den protokolldefinierade regimen (kombinationsarm) .
2. Dosexpansion: Ha en histologiskt bekräftad diagnos av mNSCLC som uttrycker PD-L1 (≥1 % enligt ett FDA-godkänt test) utan genomiska EGFR- eller ALK-tumöravvikelser, och som är berättigade enligt FDA-godkännande av ipilimumab och nivolumab enligt indikation för den protokolldefinierade regimen
3. Naiv till tidigare behandling med någon PD1- eller CTLA-4-hämmare (endast kombinationsarm)
4. Har mätbar enligt beskrivningen av svarsutvärderingskriterierna i solida tumörer (RECIST) v1.1
5. Har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤1
6. Ha en förväntad livslängd ≥3 månader
7. Vara ≥18 år
8. Har ett negativt graviditetstest (om kvinna i fertil ålder)

9. Ha acceptabel leverfunktion:

   1. Bilirubin ≤1,5x övre normalgräns (ULN) (såvida det inte är associerat med Gilberts syndrom)
   2. Aspartataminotransferas (AST/SGOT), alaninaminotransferas (ALT/SGPT) och alkaliskt fosfatas ≤2,5x ULN* *Om levermetastaser förekommer, är ≤ 3x ULN tillåtet. ** För patienter som kommer att få ipilimumab och nivolumab i kombination med TP-1454 är ≤ 3X ULN tillåtet
10. Ha acceptabel njurfunktion: beräknat kreatininclearance ≥30 ml/min (med Cockcroft Gaults formel)

11. Ha acceptabel hematologisk status:

    1. Granulocyt ≥1500 celler/mm3
    2. Trombocytantal ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin ≥8 g/dL

12. Ha acceptabel koagulationsstatus:

    1. Protrombintid (PT) inom 1,5x normala gränser
    2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) inom 1,5x normala gränser

13. Var ickefertil eller gå med på att använda en adekvat preventivmetod. Sexuellt aktiva patienter och deras partner måste använda en effektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; eller abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i minst 3 månader (män) och 6 månader (kvinnor) ) efter den sista studieläkemedlets dos.

    Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

14. Har läst och undertecknat den institutionella granskningsnämnden (IRB)-godkända formuläret för informerat samtycke (ICF) innan någon studierelaterad procedur. (I händelse av att patienten genomgår en ny screening för deltagande i studien eller en ändring av protokollet ändrar vården av en pågående patient, måste en ny ICF undertecknas.)

Exklusions kriterier:

1. New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsjukdom, eller hjärtinfarkt, svår instabil angina, kranskärls/perifera artärbypasstransplantat, kronisk hjärtsvikt under de senaste 6 månaderna eller tecken på ischemi på elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före cykel 1 /Dag 1
2. Ha ett korrigerat QT-intervall (med Fridericias korrigeringsformel) (QTcF) på >450 msek hos män och >470 msek hos kvinnor
3. Har en krampsjukdom som kräver antikonvulsiv behandling
4. Har obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS), inklusive karcinomatös meningit. Patienter med definitivt behandlade (strålbehandling eller kirurgi) CNS-metastaser kan vara berättigade om de är asymtomatiska och inte får kortikosteroider som överstiger prednison 10 mg (eller motsvarande) per dag i ≥2 veckor före första dosen av TP-1454
5. Har hypoxemi (definieras som vilande O2-mättnad på ≤90 % andningsrumsluft)
6. Har symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller röntgenförändringar i lungorna som kan försvåra upptäckt, diagnos eller behandling av läkemedelsinducerad pneumonit
7. Har genomgått en större operation inom 2 veckor före cykel 1/dag 1
8. Har aktiva, okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi
9. Är gravid eller ammar
10. Fick behandling med strålbehandling, kirurgi, kemoterapi eller undersökningsterapi inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som inträffar först, före studiestart (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C)
11. Är ovilliga eller oförmögna att följa de förfaranden som krävs i detta protokoll
12. Har känt infektion med humant immunbristvirus, hepatit B eller hepatit C. Patienter med en historia av kronisk hepatit som för närvarande inte är aktiv är berättigade
13. Har en allvarlig icke-malign sjukdom (t.ex. hydronefros, leversvikt eller andra tillstånd) som kan äventyra protokollets mål enligt utredaren och/eller sponsorn
14. Tar för närvarande emot någon annan undersökningsagent
15. Har uppvisat allergiska reaktioner mot en liknande strukturell förening, biologiskt agens eller formulering
16. Har malabsorptionstillstånd (t.ex. Crohns sjukdom, etc) eller har genomgått betydande operationer i mag-tarmkanalen som kan försämra absorptionen eller som kan resultera i korttarmssyndrom med diarré på grund av malabsorption
17. Kräver systemiska kortikosteroider som är större än motsvarande 10 mg prednison eller motsvarande alternativ steroid (förutom fysiologisk dos för binjurersättningsterapi) eller andra immunsuppressiva medel (t.ex. ciklosporin eller metotrexat) (patienter som endast får kombinationsbehandling)
18. Har en anamnes på malignitet under de senaste 24 månaderna förutom kurativt behandlade in situ-cancer

19. Har aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom med undantag av (patienter som endast får kombinationsbehandling):

    • Typ I diabetes mellitus
    • Hypotyreos kräver bara hormonersättning
    • Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling, t.ex. vitiligo, alopeci eller psoriasis
20. Har kända EGFR-mutationer eller ALK-förändringar som är känsliga för riktad terapi i NSCLC-tumörtyper (patienter som endast får kombinationsterapi)
21. Har ≥Grad 2 perifer neuropati (patienter som endast får kombinationsterapi)