Fase 1-studie av oral TP-1454

Inklusjonskriterier:

1. Doseeskalering: Har en histologisk bekreftet diagnose av a) avansert metastatisk eller progressiv solid svulst, som er refraktære eller intolerante overfor etablert terapi som er kjent for å gi klinisk fordel for deres tilstand (monoterapiarm) b) avansert/metastatisk nyrecellekarsinom ( RCC) og pasienter med mikrosatellitt-instabilitet-høy (MSI-H) eller mismatch repair-deficient (dMMR) metastatisk kolorektal kreft (CRC), som er kvalifisert i henhold til FDA-godkjenning av ipilimumab og nivolumab etter indikasjon for det protokolldefinerte regimet (kombinasjonsarm) .
2. Doseutvidelse: Har en histologisk bekreftet diagnose av mNSCLC som uttrykker PD-L1 (≥1 % som bestemt av en FDA-godkjent test) uten EGFR eller ALK genomiske tumoravvik, og som er kvalifisert i henhold til FDA-godkjenning av ipilimumab og nivolumab ved indikasjon for det protokolldefinerte regimet
3. Naiv til tidligere behandling med en hvilken som helst PD1- eller CTLA-4-hemmer (kun kombinasjonsarm)
4. Har målbare som skissert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST) v1.1
5. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤1
6. Ha en forventet levealder ≥3 måneder
7. Være ≥18 år
8. Har en negativ graviditetstest (hvis kvinne i fertil alder)

9. Har akseptabel leverfunksjon:

   1. Bilirubin ≤1,5x øvre normalgrense (ULN) (med mindre assosiert med Gilbert syndrom)
   2. Aspartataminotransferase (AST/SGOT), alaninaminotransferase (ALT/SGPT) og alkalisk fosfatase ≤2,5x ULN* *Hvis levermetastaser er tilstede, er ≤ 3x ULN tillatt. ** For pasienter som skal få ipilimumab og nivolumab i kombinasjon med TP-1454 er ≤ 3X ULN tillatt
10. Ha akseptabel nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min (ved bruk av Cockcroft Gault-formel)

11. Har akseptabel hematologisk status:

    1. Granulocytt ≥1500 celler/mm3
    2. Blodplateantall ≥100 000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobin ≥8 g/dL

12. Har akseptabel koagulasjonsstatus:

    1. Protrombintid (PT) innenfor 1,5x normale grenser
    2. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) innenfor 1,5x normale grenser

13. Vær ikke-fertil eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode. Seksuelt aktive pasienter og deres partnere må bruke en effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; eller abstinens) før studiestart og under studiedeltakelsen og i minst 3 måneder (menn) og 6 måneder (kvinner) ) etter den siste studiemedikamentdosen.

    Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

14. Har lest og signert det Institusjonelle Review Board (IRB)-godkjent informert samtykkeskjema (ICF) før enhver studierelatert prosedyre. (Hvis pasienten blir screenet på nytt for studiedeltakelse eller en protokollendring endrer omsorgen til en pågående pasient, må en ny ICF signeres.)

Ekskluderingskriterier:

1. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, eller hjerteinfarkt, alvorlig ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, kongestiv hjertesvikt i løpet av de siste 6 månedene eller tegn på iskemi på elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før syklus 1 /Dag 1
2. Ha et korrigert QT-intervall (ved hjelp av Fridericias korreksjonsformel) (QTcF) på >450 msek hos menn og >470 msek hos kvinner
3. Har en anfallslidelse som krever antikonvulsiv behandling
4. Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS), inkludert karsinomatøs meningitt. Pasienter med endelig behandlede (strålebehandling eller kirurgi) CNS-metastaser kan være kvalifisert hvis de er asymptomatiske og ikke får kortikosteroider i overkant av prednison 10 mg (eller tilsvarende) per dag i ≥2 uker før første dose av TP-1454
5. Har hypoksemi (definert som hvilende O2-metning på ≤90 % pusteluft)
6. Har symptomatisk interstitiell lungesykdom eller radiografiske endringer i lungene som kan gjøre oppdagelse, diagnose eller behandling av medikamentindusert pneumonitt vanskelig
7. Har gjennomgått større operasjoner innen 2 uker før syklus 1/dag 1
8. Har aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner som krever systemisk terapi
9. Er gravid eller ammer
10. Fikk behandling med strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi eller undersøkelsesbehandling innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som inntreffer først, før studiestart (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C)
11. Er uvillige eller ute av stand til å overholde prosedyrene som kreves i denne protokollen
12. Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus, hepatitt B eller hepatitt C. Pasienter med historie med kronisk hepatitt som for øyeblikket ikke er aktiv er kvalifisert
13. Har en alvorlig ikke-malign sykdom (f.eks. hydronefrose, leversvikt eller andre tilstander) som kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens mening
14. Mottar for øyeblikket andre etterforskningsmidler
15. Har utvist allergiske reaksjoner på en lignende strukturell forbindelse, biologisk middel eller formulering
16. Har malabsorpsjonstilstander (f.eks. Crohns sykdom osv.) eller har gjennomgått betydelig kirurgi i mage-tarmkanalen som kan svekke absorpsjonen eller som kan resultere i korttarmssyndrom med diaré på grunn av malabsorpsjon
17. Krever systemiske kortikosteroider større enn tilsvarende 10 mg prednison eller tilsvarende alternativt steroid (unntatt fysiologisk dose for binyrerstatningsterapi) eller andre immunsuppressive midler (f.eks. ciklosporin eller metotreksat) (pasienter som kun får kombinasjonsbehandling)
18. Har en historie med malignitet i løpet av de siste 24 månedene, bortsett fra kurativt behandlet in situ-kreft

19. Har aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom med unntak av (pasienter som kun får kombinasjonsbehandling):

    • Type I diabetes mellitus
    • Hypotyreose krever kun hormonerstatning
    • Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling, for eksempel vitiligo, alopecia eller psoriasis
20. Har kjente EGFR-mutasjoner eller ALK-endringer som er følsomme for målrettet terapi i NSCLC-tumortyper (pasienter som kun får kombinasjonsbehandling)
21. Har ≥Grad 2 perifer nevropati (pasienter som kun får kombinasjonsbehandling)