Fase 1 Estudo de Oral TP-1454

Critério de inclusão:

1. Escalonamento de dose: Tem um diagnóstico confirmado histologicamente de a) tumor sólido metastático ou progressivo avançado, que é refratário ou intolerante à terapia estabelecida conhecida por fornecer benefício clínico para sua condição (braço de monoterapia) b) carcinoma de células renais avançado/metastático ( RCC) e pacientes com câncer colorretal metastático (CRC) metastático com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência no reparo incompatível (dMMR), que são elegíveis pela aprovação do FDA de ipilimumabe e nivolumabe por indicação para o regime definido pelo protocolo (braço de combinação) .
2. Expansão da Dose: Ter um diagnóstico confirmado histologicamente de mNSCLC expressando PD-L1 (≥1% conforme determinado por um teste aprovado pela FDA) sem aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK e que são elegíveis pela aprovação da FDA de ipilimumabe e nivolumabe por indicação para o regime definido pelo protocolo
3. Naïve ao tratamento anterior com qualquer inibidor de PD1 ou CTLA-4 (braço de combinação apenas)
4. Ter mensurável conforme descrito pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
5. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤1
6. Ter uma expectativa de vida ≥3 meses
7. Ter ≥18 anos de idade
8. Ter um teste de gravidez negativo (se for mulher com potencial para engravidar)

9. Têm função hepática aceitável:

   1. Bilirrubina ≤1,5x limite superior do normal (LSN) (a menos que associado à síndrome de Gilbert)
   2. Aspartato aminotransferase (AST/SGOT), alanina aminotransferase (ALT/SGPT) e fosfatase alcalina ≤2,5x LSN* *Se houver metástases hepáticas, então ≤ 3x LSN é permitido. ** Para pacientes que receberão ipilimumabe e nivolumabe em combinação com TP-1454, então ≤ 3X LSN é permitido
10. Têm função renal aceitável: depuração de creatinina calculada ≥30 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft Gault)

11. Têm estado hematológico aceitável:

    1. Granulócitos ≥1500 células/mm3
    2. Contagem de plaquetas ≥100.000 (plt/mm3)
    3. Hemoglobina ≥8 g/dL

12. Têm estado de coagulação aceitável:

    1. Tempo de protrombina (PT) dentro dos limites normais de 1,5x
    2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) dentro de 1,5x os limites normais

13. Ser não fértil ou concordar em usar um método contraceptivo adequado. Pacientes sexualmente ativos e seus parceiros devem usar um método eficaz de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por pelo menos 3 meses (homens) e 6 meses (mulheres ) após a última dose do medicamento do estudo.

    Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

14. Ter lido e assinado o formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. (Caso o paciente seja reavaliado para participação no estudo ou uma alteração de protocolo altere o tratamento de um paciente em andamento, um novo TCLE deve ser assinado.)

Critério de exclusão:

1. Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio, angina instável grave, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva nos últimos 6 meses ou evidência de isquemia no eletrocardiograma (ECG) nos 14 dias anteriores ao Ciclo 1 /Dia 1
2. Ter um intervalo QT corrigido (usando a fórmula de correção de Fridericia) (QTcF) de > 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres
3. Tem um distúrbio convulsivo que requer terapia anticonvulsivante
4. Tiver metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas, incluindo meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases do SNC tratadas definitivamente (radioterapia ou cirurgia) podem ser elegíveis se assintomáticos e não receberem corticosteroides em excesso de prednisona 10 mg (ou equivalente) por dia por ≥2 semanas antes da primeira dose de TP-1454
5. Ter hipoxemia (definida como saturação de O2 em repouso de ≤90% respirando ar ambiente)
6. Tem doença pulmonar intersticial sintomática ou alterações radiográficas nos pulmões que podem dificultar a detecção, o diagnóstico ou o tratamento da pneumonite induzida por drogas
7. Foram submetidos a cirurgia de grande porte nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1/Dia 1
8. Têm infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, exigindo terapia sistêmica
9. Está grávida ou amamentando
10. Recebeu tratamento com radioterapia, cirurgia, quimioterapia ou terapia experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas, o que ocorrer primeiro, antes da entrada no estudo (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C)
11. Não querem ou não podem cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo
12. Têm infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C. Pacientes com histórico de hepatite crônica que atualmente não está ativa são elegíveis
13. Ter uma doença não maligna grave (por exemplo, hidronefrose, insuficiência hepática ou outras condições) que possa comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador e/ou do Patrocinador
14. Estão atualmente recebendo qualquer outro agente investigativo
15. Exibiu reações alérgicas a um composto estrutural semelhante, agente biológico ou formulação
16. Têm condições de má absorção (por exemplo, doença de Crohn, etc.)
17. Requer corticosteroides sistêmicos superiores ao equivalente a 10 mg de prednisona ou esteroide alternativo equivalente (exceto dose fisiológica para terapia de reposição adrenal) ou outros agentes imunossupressores (por exemplo, ciclosporina ou metotrexato) (pacientes recebendo apenas terapia combinada)
18. Tem uma história de malignidade nos últimos 24 meses, exceto cânceres in situ tratados curativamente

19. Tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, com exceção de (pacientes recebendo apenas terapia combinada):

    • Diabetes melito tipo I
    • Hipotireoidismo requerendo apenas reposição hormonal
    • Distúrbios da pele que não requerem tratamento sistêmico, por exemplo, vitiligo, alopecia ou psoríase
20. Têm mutações EGFR conhecidas ou alterações ALK que são sensíveis à terapia direcionada em tipos de tumor NSCLC (pacientes recebendo apenas terapia combinada)
21. Têm neuropatia periférica ≥Grau 2 (pacientes recebendo apenas terapia combinada)