Essai pour les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire associant la cytarabine et la mitoxantrone au vénétoclax (RELAX) (RELAX)

Critères d'inclusion pour les phases d'escalade et d'expansion :

• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant le dépistage.
• LAM selon les critères OMS-2016, hors leucémie aiguë promyélocytaire
• Rechute de la première ou de la deuxième RC après 1 à 2 cycles de chimiothérapie d'induction standard (qui doit avoir inclus de la cytarabine avec une anthracycline ou une anthracènedione), y compris la rechute après une allogreffe de cellules souches (augmentation de la dose et partie expansion)
• Âge 18-75 ans

• Apte à la chimiothérapie intensive, définie par

  • ECOG 0-2, espérance de vie > 3 mois

  • Fonction hépatique adéquate : ALAT/ASAT/Bilirubine ≤2,5 x LSN*

    • à moins d'être considéré en raison d'une atteinte d'un organe leucémique
  • Fonction rénale adéquate évaluée par la créatinine sérique ≤ 1,5x LSN OU clairance de la créatinine (selon la formule de Cockcroft Gault) ≥ 50 mL/min
• Le patient est apyrétique et stable sur le plan hémodynamique pendant au moins 72 heures au moment de l'initiation du médicament à l'étude.
• Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels non protégés et de don de sperme à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

• Les femmes doivent remplir au moins un des critères suivants pour être éligibles à l'inclusion dans l'essai :

  • Post-ménopause (12 mois d'aménorrhée naturelle ou 6 mois d'aménorrhée avec FSH sérique > 40 U/ml)
  • Postopératoire (c'est-à-dire 6 semaines) après ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Application continue et correcte d'une méthode de contraception avec un indice de Pearl <1 % (par ex. implants, dépôts, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin - DIU) à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Remarque : À l'heure actuelle, on ne sait pas si l'efficacité des contraceptifs hormonaux est réduite par le vénétoclax. Pour cette raison, les femmes doivent utiliser une méthode barrière en plus des méthodes contraceptives hormonales.

• Abstinence sexuelle
• Vasectomie du partenaire sexuel

Critères d'inclusion s'appliquant uniquement à la phase d'expansion (Phase II) :

• Réfractaire primaire après 1 à 2 cycles de chimiothérapie d'induction standard (100 à 200 mg/m2 de cytarabine pendant 7 à 10 jours plus anthracycline ou mitoxantrone pendant 3 jours) ou rechute d'une première ou deuxième RC après 1 à 2 cycles de chimiothérapie d'induction standard ( qui devait avoir inclus de la cytarabine avec une anthracycline ou une anthracènedione), y compris la rechute après une allogreffe de cellules souches

Critère d'exclusion:

• Leucémie aiguë promyélocytaire (LAM M3)
• Atteinte du système nerveux central ou sujets atteints d'une maladie extramédullaire uniquement
• Hypersensibilité connue aux excipients de la préparation ou à tout agent administré en association avec cette étude, y compris la cytarabine ou la mitoxantrone
• Transplantation intentionnelle de cellules souches hématopoïétiques planifiée comme conditionnement précoce de l'aplasie sans récupération préalable de la numération globulaire
• Exposition antérieure cumulée aux anthracyclines de > 410 mg/m2 d'équivalents doxorubicine
• GVHD aiguë ≥ grade 2, GVHD chronique étendue ou nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Infection par le VIH (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et le vénétoclax, ainsi que d'une lymphopénie anticipée basée sur le mécanisme du vénétoclax qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'infections opportunistes).
• Incapacité à avaler des médicaments oraux
• Toute condition de malabsorption
• Traitement par des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (voir annexe 1) lors du dépistage
• Statut d'invalidité cardiovasculaire de la classe New York Heart Association (NYHA) ≥ 2.

La classe 2 est définie comme une maladie cardiaque dans laquelle les patients sont à l'aise au repos, mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou des douleurs angineuses.

• Maladie respiratoire chronique nécessitant une utilisation continue d'oxygène.
• Nombre de globules blancs > 25 × 109/L. Remarque : L'hydroxyurée est autorisée à répondre à ce critère.
• Traitement des rechutes de la LAM avec tout médicament expérimental ou commercial dans les 14 jours précédant l'inscription. L'hydroxyurée est autorisée jusqu'à l'inscription pour contrôler le nombre de globules blancs périphériques. Les effets toxiques d'un traitement médicamenteux expérimental antérieur doivent récupérer jusqu'au grade <2.
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales qui peuvent interférer avec la coopération du sujet avec les exigences de l'essai ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Femmes enceintes ou allaitantes. L'allaitement doit être interrompu avant le début et pendant le traitement et doit être interrompu pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.
• Les antécédents d'hépatite infectieuse active ou chronique, à moins que la sérologie ne démontre la disparition de l'infection (infection occulte ou antérieure par le virus de l'hépatite B (VHB) (définie comme un antigène de surface négatif de l'hépatite B et un anticorps total positif contre le noyau de l'hépatite B) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable, à condition qu'ils sont prêts à subir des tests ADN mensuels. Les patients qui ont des titres protecteurs d'anticorps de surface de l'hépatite B après la vaccination ou une hépatite B antérieure mais guérie sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C sont éligibles à condition que la PCR soit négative pour l'ARN du VHC.)
• Antécédents de cirrhose du foie cliniquement significative (par exemple, Child-Pugh classe B et C).
• Vaccins à virus vivant administrés dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude