Prova per pazienti con LMA recidivante o refrattaria che combina citarabina e mitoxantrone con Venetoclax (RELAX) (RELAX)

Criteri di inclusione sia per la fase di escalation che per quella di espansione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. Prima dello screening è necessario ottenere un consenso informato firmato.
• AML secondo i criteri dell'OMS-2016, esclusa la leucemia promielocitica acuta
• Recidiva dalla prima o dalla seconda CR dopo 1-2 cicli di chemioterapia di induzione standard (che deve aver incluso citarabina con un'antraciclina o un antracenedione), inclusa la recidiva dopo trapianto di cellule staminali allogeniche (aumento della dose e parte di espansione)
• Età 18-75 anni

• Idoneo per la chemioterapia intensiva, definito da

  • ECOG 0-2, aspettativa di vita > 3 mesi

  • Funzionalità epatica adeguata: ALAT/ASAT/Bilirubina ≤2,5 x ULN*

    • a meno che non sia considerato a causa del coinvolgimento degli organi leucemici Nota: i soggetti con sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina > 2,5 × ULN per discussione tra lo sperimentatore e lo sperimentatore coordinatore.
  • Funzionalità renale adeguata valutata mediante creatinina sierica ≤ 1,5x ULN O clearance della creatinina (mediante la formula di Cockcroft Gault) ≥ 50 mL/min
• - Il paziente è afebbrile ed emodinamicamente stabile per almeno 72 ore al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal sesso non protetto e dalla donazione di sperma dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Le donne devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri per essere ammissibili all'inclusione nello studio:

  • Post-menopausa (12 mesi di amenorrea naturale o 6 mesi di amenorrea con FSH sierico > 40 U/ml)
  • Postoperatorio (cioè 6 settimane) dopo ovariectomia bilaterale con o senza isterectomia
  • Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
  • Applicazione continua e corretta di un metodo contraccettivo con Pearl Index <1% (es. impianti, depositi, contraccettivi orali, dispositivo intrauterino - IUD) dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Nota: al momento non è noto se venetoclax riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Per questo motivo, le donne dovrebbero utilizzare un metodo di barriera oltre ai metodi contraccettivi ormonali.

• Astinenza sessuale
• Vasectomia del partner sessuale

Criteri di inclusione applicabili solo per la fase di espansione (Fase II):

• Refrattaria primaria dopo 1-2 cicli di chemioterapia di induzione standard (da 100 a 200 mg/m2 di citarabina in 7-10 giorni più antraciclina o mitoxantrone in 3 giorni) o recidiva dalla prima o seconda CR dopo 1-2 cicli di chemioterapia di induzione standard ( che deve aver incluso citarabina con un'antraciclina o un antracenedione), compresa la ricaduta dopo trapianto di cellule staminali allogeniche

Criteri di esclusione:

• Leucemia promielocitica acuta (AML M3)
• Coinvolgimento del SNC o solo soggetti con malattia extramidollare
• Ipersensibilità nota agli eccipienti del preparato o a qualsiasi agente somministrato in associazione a questo studio, inclusi citarabina o mitoxantrone
• Trapianto previsto di cellule staminali ematopoietiche pianificato come condizionamento precoce dall'aplasia senza precedente recupero della conta ematica
• Esposizione cumulativa precedente ad antracicline di >410 mg/m2 equivalenti di doxorubicina
• GVHD acuta ≥ grado 2, GVHD cronica estesa o che richiede terapia immunosoppressiva sistemica entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Infezione da HIV (dovuta a potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e venetoclax, nonché alla prevista linfopenia basata sul meccanismo di venetoclax che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di infezioni opportunistiche).
• Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Trattamento con inibitori forti e moderati del CYP3A (vedi Appendice 1) durante lo screening
• Stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association (NYHA) ≥ 2.

La classe 2 è definita come malattia cardiaca in cui i pazienti si sentono a proprio agio a riposo, ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso.

• Malattia respiratoria cronica che richiede un uso continuo di ossigeno.
• Conta dei globuli bianchi > 25 × 109/L. Nota: l'idrossiurea può soddisfare questo criterio.
• Trattamento della recidiva AML con qualsiasi farmaco sperimentale o commerciale entro 14 giorni prima dell'arruolamento. L'idrossiurea è consentita fino all'arruolamento per controllare la conta leucocitaria periferica. Gli effetti tossici del precedente trattamento farmacologico sperimentale devono recuperare al Grado <2.
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la cooperazione del soggetto con i requisiti della sperimentazione o la valutazione dei risultati dello studio
• Donne incinte o che allattano. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio e durante il trattamento e deve essere interrotto per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento.
• Anamnesi di epatite infettiva attiva o cronica a meno che la sierologia non dimostri l'eliminazione dell'infezione (infezione occulta o precedente da virus dell'epatite B (HBV) (definita come antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo centrale dell'epatite B totale) può essere inclusa se il DNA dell'HBV non è rilevabile, a condizione che sono disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA. Sono ammissibili i pazienti che hanno titoli protettivi di anticorpi di superficie dell'epatite B dopo la vaccinazione o l'epatite B precedente ma curata. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C sono idonei a condizione che la PCR sia negativa per l'RNA dell'HCV.)
• Anamnesi di cirrosi epatica clinicamente significativa (ad esempio, classe Child-Pugh B e C).
• Vaccini con virus vivi somministrati entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio