Ensayo para pacientes con AML en recaída o refractarios que combinan citarabina y mitoxantrona con venetoclax (RELAX) (RELAX)

Criterios de inclusión tanto para la fase de escalamiento como para la de expansión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de la selección.
• AML según los criterios de la OMS-2016, excluyendo la leucemia promielocítica aguda
• Recaída de la primera o segunda RC después de 1 o 2 ciclos de quimioterapia de inducción estándar (que debe haber incluido citarabina con una antraciclina o antracenodiona), incluida la recaída después de un alotrasplante de células madre (aumento de dosis y parte de expansión)
• Edad 18-75 años

• Apto para quimioterapia intensiva, definido por

  • ECOG 0-2, esperanza de vida > 3 meses

  • Función hepática adecuada: ALAT/ASAT/Bilirrubina ≤2,5 x LSN*

    • a menos que se considere debido a la afectación de órganos leucémicos. Nota: los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina > 2,5 × ULN por discusión entre el investigador y el investigador coordinador.
  • Función renal adecuada evaluada por creatinina sérica ≤ 1,5x ULN O aclaramiento de creatinina (mediante la fórmula de Cockcroft Gault) ≥ 50 ml/min
• El paciente está afebril y hemodinámicamente estable durante al menos 72 horas en el momento del inicio de la medicación del estudio.
• Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección y donación de esperma desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Las mujeres deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios para ser elegibles para la inclusión en el ensayo:

  • Posmenopáusicas (12 meses de amenorrea natural o 6 meses de amenorrea con FSH sérica > 40 U/ml)
  • Postoperatorio (es decir, 6 semanas) después de una ovariectomía bilateral con o sin histerectomía
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Aplicación continua y correcta de un método anticonceptivo con un Índice de Pearl de <1% (p. implantes, depot, anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino - DIU) desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Nota: En la actualidad, no se sabe si la eficacia de los anticonceptivos hormonales se ve reducida por venetoclax. Por este motivo, las mujeres deben utilizar un método de barrera además de los métodos anticonceptivos hormonales.

• abstinencia sexual
• Vasectomía de la pareja sexual

Criterios de inclusión que aplican solo para la fase de expansión (Fase II):

• Refractario primario después de 1-2 ciclos de quimioterapia de inducción estándar (100 a 200 mg/m2 de citarabina durante 7-10 días más antraciclina o mitoxantrona durante 3 días) o recidivante de la primera o segunda RC después de 1-2 ciclos de quimioterapia de inducción estándar ( que debe haber incluido citarabina con una antraciclina o antracenodiona), incluida la recaída después de un alotrasplante de células madre

Criterio de exclusión:

• Leucemia promielocítica aguda (AML M3)
• Compromiso del SNC o sujetos con enfermedad extramedular solamente
• Hipersensibilidad conocida a los excipientes de la preparación o cualquier agente administrado en asociación con este estudio, incluida la citarabina o la mitoxantrona.
• Trasplante previsto de células madre hematopoyéticas planificado como acondicionamiento temprano de aplasia sin recuperación previa del hemograma
• Exposición previa acumulada a antraciclinas de >410 mg/m2 de equivalentes de doxorrubicina
• EICH aguda ≥ grado 2, EICH crónica extensa o que requiere terapia inmunosupresora sistémica dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Infección por VIH (debido a las posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y el venetoclax, así como a la linfopenia anticipada basada en el mecanismo del venetoclax que puede aumentar potencialmente el riesgo de infecciones oportunistas).
• Incapacidad para tragar medicamentos orales.
• Cualquier condición de malabsorción
• Tratamiento con inhibidores potentes y moderados de CYP3A (ver Apéndice 1) durante la selección
• Estado de discapacidad cardiovascular de la New York Heart Association (NYHA) Clase ≥ 2.

La clase 2 se define como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo, pero la actividad física normal produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.

• Enfermedad respiratoria crónica que requiere el uso continuo de oxígeno.
• Recuento de glóbulos blancos > 25 × 109/L. Nota: Se permite que la hidroxiurea cumpla con este criterio.
• Tratamiento de recaída de AML con cualquier fármaco en investigación o comercial dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Se permite la hidroxiurea hasta la inscripción para controlar los recuentos de glóbulos blancos periféricos. Los efectos tóxicos del tratamiento farmacológico en investigación anterior tienen que recuperarse a Grado <2.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la cooperación del sujeto con los requisitos del ensayo o la evaluación de los resultados del estudio
• Mujeres embarazadas o lactantes. La lactancia debe interrumpirse antes del inicio y durante el tratamiento y debe interrumpirse durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.
• Antecedentes de hepatitis infecciosa activa o crónica, a menos que la serología demuestre la eliminación de la infección (infección oculta o previa por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo central de hepatitis B total positivo) puede incluirse si el ADN del VHB es indetectable, siempre que que están dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales. Los pacientes que tienen títulos protectores de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B después de la vacunación o hepatitis B previa pero curada son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C son elegibles siempre que la PCR sea negativa para el ARN del VHC).
• Antecedentes de cirrosis hepática clínicamente significativa (p. ej., clase B y C de Child-Pugh).
• Vacunas de virus vivos administradas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio