Forsøk for tilbakefallende eller refraktære AML-pasienter som kombinerer Cytarabin og Mitoxantron med Venetoclax (RELAX) (RELAX)

Inkluderingskriterier for både eskalerings- og utvidelsesfase:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke. Et signert informert samtykke må innhentes før screening.
• AML i henhold til WHO-2016 kriterier, unntatt akutt promyelocytisk leukemi
• Tilbakefall fra første eller andre CR etter 1-2 sykluser med standard induksjonskjemoterapi (som må ha inkludert cytarabin med et antracyklin eller antracenedion), inkludert tilbakefall etter allogen stamcelletransplantasjon (doseeskalering og utvidelsesdel)
• Alder 18-75 år

• Passer for intensiv kjemoterapi, definert av

  • ECOG 0-2, forventet levealder > 3 måneder

  • Tilstrekkelig leverfunksjon: ALAT/ASAT/Bilirubin ≤2,5 x ULN*

    • med mindre det vurderes på grunn av involvering av leukemiske organer. Merk: Personer med Gilberts syndrom kan ha bilirubin > 2,5 × ULN per diskusjon mellom etterforsker og koordinerende etterforsker.
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon vurdert ved serumkreatinin ≤ 1,5x ULN ELLER kreatininclearance (ved Cockcroft Gault-formel) ≥ 50 mL/min.
• Pasienten er afebril og hemodynamisk stabil i minst 72 timer på tidspunktet for oppstart av studiemedisinering.
• Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra ubeskyttet sex og sæddonasjon fra tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

• Kvinner må oppfylle minst ett av følgende kriterier for å være kvalifisert for prøveinkludering:

  • Postmenopausal (12 måneder med naturlig amenoré eller 6 måneder med amenoré med serum FSH > 40 U/ml)
  • Postoperativ (dvs. 6 uker) etter bilateral ovariektomi med eller uten hysterektomi
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
  • Kontinuerlig og korrekt bruk av en prevensjonsmetode med en perleindeks på <1 % (f.eks. implantater, depoter, p-piller, intrauterin enhet - spiral) fra tidspunktet for signering av det informerte samtykket til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

Merk: Foreløpig er det ikke kjent om effekten av hormonelle prevensjonsmidler reduseres av venetoklaks. Av denne grunn bør kvinner bruke en barrieremetode i tillegg til hormonelle prevensjonsmetoder.

• Seksuell avholdenhet
• Vasektomi av den seksuelle partneren

Inkluderingskriterier som gjelder kun for utvidelsesfasen (fase II):

• Primær refraktær etter 1-2 sykluser med standard induksjonskjemoterapi (100 til 200 mg/m2 cytarabin over 7-10 dager pluss antracyklin eller mitoksantron over 3 dager) eller tilbakefall fra første eller andre CR etter 1-2 sykluser med standard induksjonskjemoterapi ( som må ha inkludert cytarabin med et antracyklin eller antracendion), inkludert tilbakefall etter allogen stamcelletransplantasjon

Ekskluderingskriterier:

• Akutt promyelocytisk leukemi (AML M3)
• Kun CNS-involvering eller personer med ekstramedullær sykdom
• Kjent overfølsomhet overfor hjelpestoffer i preparatet eller ethvert middel gitt i forbindelse med denne studien, inkludert cytarabin eller mitoksantron
• Tiltenkt hematopoetisk stamcelletransplantasjon planlagt som tidlig kondisjonering fra aplasi uten tidligere gjenoppretting av blodtellingen
• Kumulativ tidligere eksponering for antracykliner på >410 mg/m2 doksorubicinkvivalenter
• Akutt GVHD ≥ grad 2, omfattende kronisk GVHD eller som krever systemisk immunsuppressiv terapi innen 2 uker før start av studiebehandling
• HIV-infeksjon (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og venetoklaks, samt forventet venetoklaks-mekanismebasert lymfopeni som potensielt kan øke risikoen for opportunistiske infeksjoner).
• Manglende evne til å svelge orale medisiner
• Enhver malabsorpsjonstilstand
• Behandling med sterke og moderate CYP3A-hemmere (se vedlegg 1) under screening
• Kardiovaskulær funksjonshemming status for New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 2.

Klasse 2 er definert som hjertesykdom der pasienter er komfortable i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i tretthet, hjertebank, dyspné eller anginasmerter.

• Kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygenbruk.
• Antall hvite blodlegemer > 25 × 109/L. Merk: Hydroxyurea er tillatt å oppfylle dette kriteriet.
• AML-tilbakefallsbehandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller kommersielt legemiddel innen 14 dager før innmelding. Hydroxyurea er tillatt frem til registrering for å kontrollere perifere WBC-tellinger. Toksiske effekter av tidligere legemiddelbehandling må gjenopprettes til grad <2.
• Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre forsøkspersonens samarbeid med kravene til utprøvingen eller evalueringen av studieresultatene
• Gravide eller ammende kvinner. Amming må avbrytes før oppstart av og under behandling og bør avbrytes i minst 3 måneder etter avsluttet behandling.
• Anamnese med aktiv eller kronisk infeksiøs hepatitt med mindre serologi viser clearance av infeksjon (okkult eller tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (definert som negativt hepatitt B-overflateantigen og positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff) kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises, forutsatt at at de er villige til å gjennomgå månedlig DNA-testing. Pasienter som har beskyttende titere av hepatitt B overflateantistoff etter vaksinasjon eller tidligere, men kurert hepatitt B, er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virusantistoff er kvalifisert forutsatt at PCR er negativ for HCV RNA.)
• Anamnese med klinisk signifikant levercirrhose (f.eks. Child-Pugh klasse B og C).
• Levende virusvaksiner gitt innen 28 dager før oppstart av studiebehandling