Studie pro pacienty s relapsem nebo refrakterní AML v kombinaci s cytarabinem a mitoxantronem s venetoclaxem (RELAX) (RELAX)

Kritéria pro zařazení do fáze eskalace i expanze:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před screeningem je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
• AML podle kritérií WHO-2016, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie
• Relaps z první nebo druhé CR po 1-2 cyklech standardní indukční chemoterapie (která musela zahrnovat cytarabin s antracyklinem nebo antracendionem), včetně relapsu po alogenní transplantaci kmenových buněk (část eskalace a expanze)
• Věk 18-75 let

• Vhodné pro intenzivní chemoterapii, definované podle

  • ECOG 0-2, předpokládaná délka života > 3 měsíce

  • Přiměřená funkce jater: ALAT/ASAT/Bilirubin ≤2,5 x ULN*

    • pokud se to nezváží kvůli postižení leukemických orgánů Poznámka: Subjekty s Gilbertovým syndromem mohou mít bilirubin > 2,5 × ULN na diskusi mezi zkoušejícím a koordinujícím zkoušejícím.
  • Adekvátní funkce ledvin hodnocená podle sérového kreatininu ≤ 1,5x ULN NEBO clearance kreatininu (podle Cockcroft Gaultova vzorce) ≥ 50 ml/min
• Pacient je afebrilní a hemodynamicky stabilní po dobu alespoň 72 hodin v době zahájení studijní medikace.
• Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží nechráněného pohlavního styku a dárcovství spermatu od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

• Ženy musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií, aby byly způsobilé pro zařazení do studie:

  • Postmenopauzální (12 měsíců přirozené amenorey nebo 6 měsíců amenorey se sérovým FSH > 40 U/ml)
  • Pooperační (tj. 6 týdnů) po oboustranné ovariektomii s nebo bez hysterektomie
  • U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
  • Nepřetržitá a správná aplikace antikoncepční metody s Pearl indexem <1 % (např. implantáty, depoty, perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko - IUD) od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Poznámka: V současné době není známo, zda venetoklax snižuje účinnost hormonální antikoncepce. Z tohoto důvodu by ženy měly kromě hormonální antikoncepce používat i bariérovou metodu.

• Sexuální abstinence
• Vasektomie sexuálního partnera

Kritéria pro zařazení platí pouze pro fázi expanze (fáze II):

• Primárně refrakterní po 1–2 cyklech standardní indukční chemoterapie (100 až 200 mg/m2 cytarabinu během 7–10 dnů plus antracyklin nebo mitoxantron během 3 dnů) nebo relaps z první nebo druhé CR po 1–2 cyklech standardní indukční chemoterapie ( který musí obsahovat cytarabin s antracyklinem nebo antracendionem), včetně relapsu po alogenní transplantaci kmenových buněk

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie (AML M3)
• Postižení CNS nebo pouze jedinci s extramedulárním onemocněním
• Známá přecitlivělost na pomocné látky přípravku nebo jakoukoli látku podávanou v souvislosti s touto studií, včetně cytarabinu nebo mitoxantronu
• Zamýšlená transplantace hematopoetických kmenových buněk plánovaná jako časná příprava z aplazie bez předchozího obnovení krevního obrazu
• Kumulativní předchozí expozice antracyklinům > 410 mg/m2 ekvivalentů doxorubicinu
• Akutní GVHD ≥ 2. stupně, rozsáhlá chronická GVHD nebo vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
• HIV infekce (kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a venetoklaxem, stejně jako očekávaná lymfopenie založená na mechanismu venetoklaxu, která může potenciálně zvýšit riziko oportunních infekcí).
• Neschopnost polykat perorální léky
• Jakýkoli stav malabsorpce
• Léčba silnými a středně silnými inhibitory CYP3A (viz Příloha 1) během screeningu
• Stav kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association (NYHA) ≥ 2.

Třída 2 je definována jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale běžná fyzická aktivita má za následek únavu, bušení srdce, dušnost nebo anginózní bolest.

• Chronické respirační onemocnění, které vyžaduje nepřetržité používání kyslíku.
• Počet bílých krvinek > 25 × 109/l. Poznámka: Hydroxymočovina může toto kritérium splňovat.
• Léčba relapsu AML jakýmkoliv testovaným nebo komerčním lékem do 14 dnů před zařazením. Hydroxymočovina je povolena až do zařazení ke kontrole počtu periferních bílých krvinek. Toxické účinky předchozí léčby zkoumaným lékem se musí vrátit na stupeň <2.
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat spolupráci subjektu s požadavky studie nebo hodnocení výsledků studie
• Těhotné nebo kojící ženy. Kojení musí být přerušeno před zahájením léčby a v jejím průběhu a mělo by být přerušeno alespoň 3 měsíce po ukončení léčby.
• Anamnéza aktivní nebo chronické infekční hepatitidy, pokud sérologie neprokáže vymizení infekce (okultní nebo předchozí infekce virem hepatitidy B (HBV) (definovaná jako negativní povrchový antigen hepatitidy B a pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B), může být zahrnuta, pokud není HBV DNA detekovatelná, za předpokladu že jsou ochotni podstupovat měsíční testy DNA. Pacienti, kteří mají ochranné titry povrchových protilátek proti hepatitidě B po očkování nebo předchozí, ale vyléčené hepatitidě B, jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C jsou způsobilí, pokud je PCR negativní na HCV RNA.)
• Anamnéza klinicky významné jaterní cirhózy (např. Child-Pugh třída B a C).
• Živé virové vakcíny podané během 28 dnů před zahájením studijní léčby