Forsøg for recidiverende eller refraktære AML-patienter, der kombinerer Cytarabin og Mitoxantron med Venetoclax (RELAX) (RELAX)

Inklusionskriterier for både eskalerings- og udvidelsesfase:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Et underskrevet informeret samtykke skal indhentes før screening.
• AML i henhold til WHO-2016 kriterier, ekskl. akut promyelocytisk leukæmi
• Tilbagefald fra første eller anden CR efter 1-2 cyklusser af standard induktionskemoterapi (som skal have inkluderet cytarabin med en anthracyclin eller anthracendion), inklusive tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation (dosiseskalering og ekspansionsdel)
• Alder 18-75 år

• Velegnet til intensiv kemoterapi, defineret af

  • ECOG 0-2, forventet levetid > 3 måneder

  • Tilstrækkelig leverfunktion: ALAT/ASAT/Bilirubin ≤2,5 x ULN*

    • medmindre det overvejes på grund af involvering af leukæmiorganer Bemærk: Forsøgspersoner med Gilberts syndrom kan have en bilirubin > 2,5 × ULN pr. diskussion mellem investigator og koordinerende investigator.
  • Tilstrækkelig nyrefunktion vurderet ved serumkreatinin ≤ 1,5x ULN ELLER kreatininclearance (ved Cockcroft Gault-formel) ≥ 50 ml/min.
• Patienten er afebril og hæmodynamisk stabil i mindst 72 timer på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra ubeskyttet sex og sæddonation fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.

• Kvinder skal opfylde mindst et af følgende kriterier for at være berettiget til inklusion i forsøget:

  • Postmenopausal (12 måneders naturlig amenoré eller 6 måneders amenoré med serum FSH > 40 U/ml)
  • Postoperativ (dvs. 6 uger) efter bilateral ovariektomi med eller uden hysterektomi
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Kontinuerlig og korrekt anvendelse af en præventionsmetode med et perleindeks på <1 % (f.eks. implantater, depoter, orale præventionsmidler, intrauterin enhed - spiral) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Bemærk: På nuværende tidspunkt vides det ikke, om virkningen af ​​hormonelle præventionsmidler reduceres af venetoclax. Af denne grund bør kvinder bruge en barrieremetode ud over hormonelle præventionsmetoder.

• Seksuel afholdenhed
• Vasektomi af den seksuelle partner

Kun inklusionskriterier, der gælder for udvidelsesfasen (fase II):

• Primær refraktær efter 1-2 cyklusser af standard induktionskemoterapi (100 til 200 mg/m2 cytarabin over 7-10 dage plus anthracyclin eller mitoxantron over 3 dage) eller tilbagefald fra første eller anden CR efter 1-2 cyklusser med standard induktionskemoterapi ( som skal have inkluderet cytarabin med et antracyclin eller anthracendion), inklusive tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation

Ekskluderingskriterier:

• Akut promyelocytisk leukæmi (AML M3)
• CNS involvering eller kun personer med ekstramedullær sygdom
• Kendt overfølsomhed over for hjælpestoffer i præparatet eller ethvert middel givet i forbindelse med denne undersøgelse, herunder cytarabin eller mitoxantron
• Tilsigtet hæmatopoietisk stamcelletransplantation planlagt som tidlig konditionering fra aplasi uden tidligere genopretning af blodtal
• Kumulativ tidligere eksponering for antracykliner på >410 mg/m2 doxorubicin-ækvivalenter
• Akut GVHD ≥ grad 2, omfattende kronisk GVHD eller kræver systemisk immunsuppressiv behandling inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling
• HIV-infektion (på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem antiretroviral medicin og venetoclax, såvel som forventet venetoclax-mekanisme-baseret lymfopeni, der potentielt kan øge risikoen for opportunistiske infektioner).
• Manglende evne til at sluge oral medicin
• Enhver malabsorptionstilstand
• Behandling med stærke og moderate CYP3A-hæmmere (se bilag 1) under screening
• Kardiovaskulær handicapstatus for New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 2.

Klasse 2 er defineret som hjertesygdom, hvor patienter er komfortable i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken, dyspnø eller anginasmerter.

• Kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig iltforbrug.
• Antal hvide blodlegemer > 25 × 109/L. Bemærk: Hydroxyurea har tilladelse til at opfylde dette kriterium.
• AML-tilbagefaldsbehandling med ethvert forsøgslægemiddel eller kommercielt lægemiddel inden for 14 dage før tilmelding. Hydroxyurea er tilladt indtil indskrivning for at kontrollere perifere WBC-tal. Toksiske virkninger af tidligere lægemiddelbehandling skal genoprettes til Grad <2.
• Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre forsøgspersonens samarbejde med kravene til forsøget eller evalueringen af ​​undersøgelsesresultaterne
• Gravide eller ammende kvinder. Amning skal seponeres før påbegyndelse af og under behandlingen og bør seponeres i mindst 3 måneder efter endt behandling.
• Anamnese med aktiv eller kronisk infektiøs hepatitis, medmindre serologi viser clearance af infektion (okkult eller tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion (defineret som negativt hepatitis B-overfladeantigen og positivt totalt hepatitis B-kerneantistof) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, forudsat at de er villige til at gennemgå en månedlig DNA-test. Patienter, der har beskyttende titre af hepatitis B overfladeantistof efter vaccination eller tidligere, men helbredt hepatitis B, er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus-antistof, er kvalificerede, forudsat at PCR er negativ for HCV-RNA.)
• Anamnese med klinisk signifikant levercirrhose (f.eks. Child-Pugh klasse B og C).
• Levende virusvacciner givet inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling