Kokeilu uusiutuneille tai refraktorisille AML-potilaille, jotka yhdistävät sytarabiinia ja mitoksantronia Venetoclaxiin (RELAX) (RELAX)

Sisällyttämiskriteerit sekä eskalaatio- että laajennusvaiheessa:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Ennen seulontaa on hankittava allekirjoitettu tietoinen suostumus.
• AML WHO-2016 kriteerien mukaan, pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia
• Relapsi ensimmäisestä tai toisesta CR:stä 1-2 syklin tavanomaisen induktiokemoterapian jälkeen (johon on täytynyt sisältyä sytarabiinia antrasykliinin tai antraseenidionin kanssa), mukaan lukien uusiutuminen allogeenisen kantasolusiirron jälkeen (annoksen nostaminen ja laajentaminen)
• Ikä 18-75 vuotta

• Sopii intensiiviseen kemoterapiaan, jonka määrittelee

  • ECOG 0-2, elinajanodote > 3 kuukautta

  • Riittävä maksan toiminta: ALAT/ASAT/bilirubiini ≤2,5 x ULN*

    • ellei katsota johtuvan leukeemisesta elimestä. Huomautus: Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla bilirubiini voi olla > 2,5 × ULN tutkijan ja koordinoivan tutkijan välistä keskustelua kohden.
  • Riittävä munuaisten toiminta arvioituna seerumin kreatiniiniarvolla ≤ 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft Gaultin kaavan mukaan) ≥ 50 ml/min
• Potilas on kuumeinen ja hemodynaamisesti stabiili vähintään 72 tunnin ajan tutkimuslääkityksen aloitushetkellä.
• Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava pidättymään suojaamattomasta seksistä ja siittiöiden luovutuksesta tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 30 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.

• Naisten on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä voidakseen osallistua kokeeseen:

  • Postmenopausaalinen (12 kuukautta luonnollista kuukautisia tai 6 kuukautta kuukautisia, kun seerumin FSH > 40 U/ml)
  • Leikkauksen jälkeinen (eli 6 viikkoa) kahdenvälisen munasarjan poiston jälkeen kohdunpoiston kanssa tai ilman
  • Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  • Jatkuva ja oikea ehkäisymenetelmä, jonka Pearl-indeksi on < 1 % (esim. implantit, depot, oraaliset ehkäisyvalmisteet, kohdunsisäinen väline - IUD) tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkestä 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

Huomautus: Tällä hetkellä ei tiedetä, vähentääkö venetoklax hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Tästä syystä naisten tulee käyttää estemenetelmää hormonaalisen ehkäisyn lisäksi.

• Seksuaalinen raittius
• Seksikumppanin vasektomia

Vain laajennusvaiheeseen (vaihe II) sovellettavat sisällyttämiskriteerit:

• Primaarinen refraktaarinen 1-2 tavanomaisen induktiokemoterapiasyklin jälkeen (100-200 mg/m2 sytarabiinia 7-10 päivän aikana plus antrasykliini tai mitoksantroni 3 päivän aikana) tai uusiutuminen ensimmäisestä tai toisesta CR:stä 1-2 tavanomaisen induktiokemoterapiasyklin jälkeen ( joihin on täytynyt sisältyä sytarabiinia antrasykliinin tai antraseenidionin kanssa), mukaan lukien uusiutuminen allogeenisen kantasolusiirron jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Akuutti promyelosyyttinen leukemia (AML M3)
• Vain keskushermoston vaikutus tai henkilöt, joilla on ekstramedullaarinen sairaus
• Tunnettu yliherkkyys valmisteen apuaineille tai mille tahansa tämän tutkimuksen yhteydessä annetulle aineelle, mukaan lukien sytarabiinille tai mitoksantronille
• Suunniteltu hematopoieettinen kantasolusiirto, joka on suunniteltu varhaiseksi hoidoksi aplasiasta ilman aikaisempaa verenkuvan palautumista
• kumulatiivinen aiempi altistuminen antrasykliineille > 410 mg/m2 doksorubisiiniekvivalenttia
• Akuutti GVHD ≥ asteen 2, laaja krooninen GVHD tai joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• HIV-infektio (johtuen mahdollisista lääkkeiden yhteisvaikutuksista antiretroviraalisten lääkkeiden ja venetoklaxin välillä sekä odotettavissa oleva venetoklaksimekanismiin perustuva lymfopenia, joka saattaa lisätä opportunististen infektioiden riskiä).
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Mikä tahansa imeytymishäiriö
• Hoito vahvoilla ja kohtalaisilla CYP3A-estäjillä (ks. liite 1) seulonnan aikana
• New York Heart Associationin (NYHA) luokan ≥ 2 sydän- ja verisuonivammaisuus.

Luokka 2 määritellään sydänsairaudeksi, jossa potilas tuntee olonsa mukavaksi levossa, mutta tavallinen fyysinen aktiivisuus johtaa väsymykseen, sydämentykytyksiin, hengenahdistukseen tai anginakipuun.

• Krooninen hengityselinten sairaus, joka vaatii jatkuvaa hapen käyttöä.
• Valkosolujen määrä > 25 × 109/l. Huomautus: Hydroksiurea saa täyttää tämän kriteerin.
• AML:n uusiutumishoito millä tahansa tutkittavalla tai kaupallisella lääkkeellä 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Hydroksiurea on sallittu, kunnes rekisteröinti perifeeristen valkosolujen määrän hallitsemiseksi. Aiemman tutkimuslääkehoidon toksisten vaikutusten on palauduttava asteeseen <2.
• Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan yhteistyötä tutkimuksen tai tutkimustulosten arvioinnin vaatimusten kanssa
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. Imetys on lopetettava ennen hoidon aloittamista ja sen aikana, ja se tulee lopettaa vähintään 3 kuukauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.
• Aiempi aktiivinen tai krooninen tarttuva hepatiitti, ellei serologia osoita infektion puhdistumista (okkulttinen tai aikaisempi hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektio (määritelty negatiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeniksi ja positiiviseksi hepatiitti B:n kokonaisydinvasta-aineeksi) voidaan sisällyttää, jos HBV-DNA:ta ei voida havaita, mikäli että he ovat valmiita käymään kuukausittain DNA-testauksessa. Potilaat, joilla on suojaavat B-hepatiitti-vasta-ainetiitterit rokotuksen jälkeen tai aiemman mutta parantuneen hepatiitti B:n jälkeen, ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen vasta-aineille, ovat kelvollisia edellyttäen, että PCR on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.)
• Aiemmin kliinisesti merkittävä maksakirroosi (esim. Child-Pugh-luokat B ja C).
• Elävät virusrokotteet annettu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista