Ensaio para pacientes com LMA recidivante ou refratária combinando citarabina e mitoxantrona com Venetoclax (RELAX) (RELAX)

Critérios de inclusão para a fase de escalonamento e expansão:

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes da triagem.
• LMA de acordo com os critérios da OMS-2016, excluindo leucemia promielocítica aguda
• Recidiva do primeiro ou segundo CR após 1-2 ciclos de quimioterapia de indução padrão (que deve incluir citarabina com uma antraciclina ou antracenediona), incluindo recidiva após transplante alogênico de células-tronco (escalonamento da dose e parte da expansão)
• Idade 18-75 anos

• Apto para quimioterapia intensiva, definido por

  • ECOG 0-2, expectativa de vida > 3 meses

  • Função hepática adequada: ALAT/ASAT/Bilirrubina ≤2,5 x LSN*

    • a menos que seja considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos Observação: indivíduos com síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina > 2,5 × LSN por discussão entre o investigador e o investigador coordenador.
  • Função renal adequada avaliada por creatinina sérica ≤ 1,5x LSN OU depuração de creatinina (pela fórmula de Cockcroft Gault) ≥ 50 mL/min
• O paciente está afebril e hemodinamicamente estável por pelo menos 72 horas no momento do início da medicação do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de sexo desprotegido e doação de esperma desde o momento da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

• As mulheres devem preencher pelo menos um dos seguintes critérios para serem elegíveis para inclusão no estudo:

  • Pós-menopausa (12 meses de amenorreia natural ou 6 meses de amenorreia com FSH sérico > 40 U/ml)
  • Pós-operatório (ou seja, 6 semanas) após ovariectomia bilateral com ou sem histerectomia
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  • Aplicação contínua e correta de um método contraceptivo com Índice de Pearl <1% (por exemplo, implantes, depósitos, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino - DIU) desde o momento da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Nota: Atualmente, não se sabe se a eficácia dos contraceptivos hormonais é reduzida pelo venetoclax. Por esse motivo, as mulheres devem usar um método de barreira além dos métodos anticoncepcionais hormonais.

• abstinência sexual
• Vasectomia do parceiro sexual

Critérios de inclusão aplicáveis ​​apenas à fase de expansão (Fase II):

• Primária refratária após 1-2 ciclos de quimioterapia de indução padrão (100 a 200 mg/m2 de citarabina durante 7-10 dias mais antraciclina ou mitoxantrona durante 3 dias) ou recaída do primeiro ou segundo CR após 1-2 ciclos de quimioterapia de indução padrão ( que deve ter incluído citarabina com uma antraciclina ou antracenediona), incluindo recaída após transplante alogênico de células-tronco

Critério de exclusão:

• Leucemia promielocítica aguda (LMA M3)
• Envolvimento do SNC ou indivíduos com doença extramedular apenas
• Hipersensibilidade conhecida aos excipientes da preparação ou a qualquer agente administrado em associação com este estudo, incluindo citarabina ou mitoxantrona
• Transplante de células-tronco hematopoiéticas planejado como condicionamento precoce de aplasia sem recuperação prévia do hemograma
• Exposição prévia cumulativa a antraciclinas de >410 mg/m2 equivalentes de doxorrubicina
• GVHD agudo ≥ grau 2, GVHD crônico extenso ou requerendo terapia imunossupressora sistêmica dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Infecção por HIV (devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e venetoclax, bem como linfopenia antecipada baseada no mecanismo venetoclax que pode potencialmente aumentar o risco de infecções oportunistas).
• Incapacidade de engolir medicamentos orais
• Qualquer condição de má absorção
• Tratamento com inibidores fortes e moderados do CYP3A (ver Apêndice 1) durante a triagem
• Estado de incapacidade cardiovascular da classe ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA).

A classe 2 é definida como doença cardíaca na qual os pacientes se sentem confortáveis ​​em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispnéia ou dor anginosa.

• Doença respiratória crônica que requer uso contínuo de oxigênio.
• Contagem de glóbulos brancos > 25 × 109/L. Nota: A hidroxiureia pode atender a este critério.
• Tratamento de recaída de LMA com qualquer medicamento experimental ou comercial dentro de 14 dias antes da inscrição. A hidroxiureia é permitida até a inscrição para controlar a contagem de leucócitos periféricos. Os efeitos tóxicos do tratamento prévio com drogas experimentais devem ser recuperados para Grau <2.
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na cooperação do sujeito com os requisitos do estudo ou avaliação dos resultados do estudo
• Mulheres grávidas ou amamentando. A amamentação deve ser descontinuada antes do início e durante o tratamento e deve ser descontinuada por pelo menos 3 meses após o término do tratamento.
• História de hepatite infecciosa ativa ou crônica, a menos que a sorologia demonstre a eliminação da infecção (infecção oculta ou prévia pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como antígeno de superfície da hepatite B negativo e anticorpo nuclear total da hepatite B positivo) pode ser incluída se o DNA do HBV for indetectável, desde que que eles estão dispostos a passar por testes mensais de DNA. Os pacientes que têm títulos protetores de anticorpos de superfície da hepatite B após a vacinação ou antes da hepatite B, mas curados, são elegíveis. Os pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C são elegíveis, desde que a PCR seja negativa para o RNA do HCV.)
• História de cirrose hepática clinicamente significativa (por exemplo, Child-Pugh classes B e C).
• Vacinas de vírus vivo administradas até 28 dias antes do início do tratamento do estudo