Proef voor recidiverende of refractaire AML-patiënten die cytarabine en mitoxantron combineren met Venetoclax (RELAX) (RELAX)

Inclusiecriteria voor zowel escalatie- als uitbreidingsfase:

• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Voorafgaand aan de screening moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
• AML volgens WHO-2016-criteria, met uitzondering van acute promyelocytaire leukemie
• Terugval van eerste of tweede CR na 1-2 cycli van standaard inductiechemotherapie (die cytarabine met een anthracycline of anthraceendion moet bevatten), inclusief terugval na allogene stamceltransplantatie (dosisescalatie en expansiegedeelte)
• Leeftijd 18-75 jaar

• Geschikt voor intensieve chemotherapie, gedefinieerd door

  • ECOG 0-2, levensverwachting > 3maanden

  • Adequate leverfunctie: ALAT/ASAT/Bilirubine ≤2,5 x ULN*

    • tenzij overwogen vanwege betrokkenheid van leukemie-organen Opmerking: Proefpersonen met het syndroom van Gilbert kunnen een bilirubine > 2,5 × ULN hebben per bespreking tussen de onderzoeker en de coördinerende onderzoeker.
  • Adequate nierfunctie beoordeeld door serumcreatinine ≤ 1,5x ULN OF creatinineklaring (volgens Cockcroft Gault-formule) ≥ 50 ml/min
• De patiënt is koortsvrij en hemodynamisch stabiel gedurende ten minste 72 uur op het moment dat de studiemedicatie wordt gestart.
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van onbeschermde seks en spermadonatie vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Vrouwen moeten aan ten minste een van de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan een proef:

  • Postmenopauzaal (12 maanden natuurlijke amenorroe of 6 maanden amenorroe met serum FSH > 40 E/ml)
  • Postoperatief (d.w.z. 6 weken) na bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie
  • Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Voortdurende en correcte toepassing van een anticonceptiemethode met een Pearl Index van <1% (bijv. implantaten, depots, orale anticonceptiva, spiraaltje - IUD) vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Opmerking: op dit moment is niet bekend of de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva wordt verminderd door venetoclax. Om deze reden moeten vrouwen naast hormonale anticonceptiemethoden ook een barrièremethode gebruiken.

• Seksuele onthouding
• Vasectomie van de seksuele partner

Inclusiecriteria die alleen gelden voor de uitbreidingsfase (Fase II):

• Primair refractair na 1-2 cycli van standaard inductiechemotherapie (100 tot 200 mg/m2 cytarabine gedurende 7-10 dagen plus anthracycline of mitoxantron gedurende 3 dagen) of recidief van eerste of tweede CR na 1-2 cycli van standaard inductiechemotherapie ( die cytarabine met een anthracycline of anthraceendion moet bevatten), inclusief recidief na allogene stamceltransplantatie

Uitsluitingscriteria:

• Acute promyelocytische leukemie (AML M3)
• CZS-betrokkenheid of patiënten met alleen extramedullaire ziekte
• Bekende overgevoeligheid voor hulpstoffen van het preparaat of een middel dat in verband met dit onderzoek wordt gegeven, waaronder cytarabine of mitoxantron
• Beoogde hematopoëtische stamceltransplantatie gepland als vroege conditionering van aplasie zonder eerder herstel van het bloedbeeld
• Cumulatieve eerdere blootstelling aan antracyclines van >410 mg/m2 doxorubicine-equivalenten
• Acute GVHD ≥ graad 2, uitgebreide chronische GVHD of waarvoor systemische immunosuppressieve therapie nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• HIV-infectie (vanwege mogelijke geneesmiddeleninteracties tussen antiretrovirale medicatie en venetoclax, evenals verwachte op het venetoclax-mechanisme gebaseerde lymfopenie die mogelijk het risico op opportunistische infecties kan verhogen).
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken
• Elke aandoening van malabsorptie
• Behandeling met sterke en matige CYP3A-remmers (zie bijlage 1) tijdens screening
• Cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ 2.

Klasse 2 wordt gedefinieerd als een hartaandoening waarbij patiënten zich comfortabel voelen in rust, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris.

• Chronische luchtwegaandoening die continu zuurstofgebruik vereist.
• Aantal witte bloedcellen > 25 × 109/L. Let op: Hydroxyurea mag aan dit criterium voldoen.
• AML-terugvalbehandeling met een experimenteel of commercieel geneesmiddel binnen 14 dagen vóór inschrijving. Hydroxyurea is toegestaan ​​tot inschrijving om perifere WBC-tellingen te controleren. Toxische effecten van eerdere experimentele medicamenteuze behandeling moeten herstellen tot graad <2.
• Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de medewerking van de proefpersoon aan de vereisten van het onderzoek of de evaluatie van de studieresultaten kunnen belemmeren
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Borstvoeding moet worden gestaakt voor aanvang van en tijdens de behandeling en moet worden gestaakt gedurende ten minste 3 maanden na het einde van de behandeling.
• Voorgeschiedenis van actieve of chronische infectieuze hepatitis, tenzij uit serologie blijkt dat de infectie is verdwenen (occulte of eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd als negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en positief totaal hepatitis B-kernantilichaam) kan worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is, mits dat ze bereid zijn maandelijks DNA-onderzoek te ondergaan. Patiënten die beschermende titers van hepatitis B-oppervlakte-antilichaam hebben na vaccinatie of eerdere maar genezen hepatitis B komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus komen in aanmerking, mits PCR negatief is voor HCV-RNA.)
• Geschiedenis van klinisch significante levercirrose (bijv. Child-Pugh klasse B en C).
• Vaccins met levend virus toegediend binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling